В вирусологии распространено мнение, что вирусы со временем эволюционируют и становятся менее опасными, позволяя хозяину жить дольше и более широко распространять патоген. Но оказавшись погруженными в реалии нынешней пандемии, ученые пришли к выводу, что это слишком упрощенный взгляд. По словам одного из ведущих вирусологов с мировым именем Эдварда Холмса, «эволюция вирулентности оказалась зыбучим песком для эволюционных биологов». SARS-CoV-2 во многом остается загадкой.
Несбывшиеся прогнозы
Разобраться в бесконечном потоке мутаций вируса очень сложно. Каждая из них — всего лишь небольшая поправка в инструкциях по построению белков. Какие мутации в конечном итоге распространятся, зависит от того, как вирусы, несущие эти измененные белки, смогут жить в реальном мире.
Подавляющее большинство мутаций не дают вирусу никаких преимуществ, а выявить дающие очень сложно. Существуют очевидные кандидаты — как мутации, которые изменяют часть белка шипа на поверхности вируса, связывающегося с клетками человека. Но изменения в других участках генома могут быть столь же значимыми, просто их труднее интерпретировать. Влияние же любого изменения на приспособленность вируса зависит от тех мутаций, которые он уже накопил.
Самым важным приобретением для SARS-CoV-2 стала его улучшенная способность распространяться между людьми. В какой-то момент в начале пандемии вирус приобрел мутацию D614G, которая сделала его более заразным. Версия распространилась по всему миру, и почти все современные варианты произошли от нее. А в конце 2020 года ученые обнаружили у пациентов в британском Кенте вариант, который теперь называется «альфа», примерно на 50 % более заразный. А потом и «дельту», завоевавшую весь мир, на 40–60 % заразнее «альфы». На два других варианта, вызывающих озабоченность по классификации ВОЗ, — «бету» и «гамму» — приходится гораздо меньшее число случаев (см. рис. 1).
Вирусолог и эволюционный биолог Эдвард Холмс, профессор Сиднейского университета (Австралия), говорит, что этот вирус стал для него настоящим сюрпризом, поднявшись «на целых три ступени за год». Он не понимал, «как далеко может зайти вирус», когда размещал один из первых геномов SARS-CoV-2 в интернете 10 января 2020 года. С тех пор было секвенировано и опубликовано более 2 млн геномов, что позволило создать исключительно подробную картину изменения вируса.
Эдвард Холмс, профессор Сиднейского университета (Австралия):
Я не думаю, что мы когда-либо видели такой уровень точности в наблюдении за эволюционным процессом.
Уже с мая 2020 года ученый начал включать в свои выступления осторожные прогнозы о том, что вирус, вероятно, будет пытаться избежать иммунного ответа. Со временем люди станут болеть реже, но заразность вируса практически не изменится. «Спустя год выяснилось, что я практически во всем ошибался», — говорит Холмс. Кроме одного:
SARS-CoV-2 действительно эволюционировал, чтобы лучше избегать антительного ответа. Но он также стал немного более вирулентным и гораздо более контагиозным, что привело к увеличению числа заболевших. Пандемия пошла по другой траектории...
Объяснимое прошлое
Циркулирующий сейчас штамм «дельта» — один из четырех «вариантов, вызывающих беспокойство», а также четыре «варианта, представляющих интерес» — настолько разительно отличаются от вируса, который появился в Ухане в конце 2019 года, что многие страны вынуждены были изменить тактику борьбы с пандемией. Правительства пытаются ускорить программы вакцинации, одновременно продлевая или даже вновь вводя ограничительные меры. Но вот что касается достижения коллективного иммунитета…
Мюге Чевик, специалист по инфекционным заболеваниям из Университета Сент- Эндрюса (Великобритания):
С появлением “дельты” стало понятно, что достичь этого просто невозможно.
Арис Кацуракис, профессор Оксфордского университета:
Самый бурный период в эволюции SARS-CoV-2, возможно, еще впереди. В настоящее время человеческая популяция обладает достаточным иммунитетом, чтобы усилить эволюционную конкуренцию, вынуждая вирус к дальнейшей адаптации. В то же время немалая часть популяции все еще продолжает заражаться, что дает вирусу множество шансов для репликации и новых мутаций. Предсказать, к чему приведут эти тревожные факторы, так же сложно, как и полтора года назад».
Эндрю Рид, эволюционный биолог из Университета штата Пенсильвания (США):
Мы гораздо лучше объясняем прошлое, чем предсказываем будущее. Очень сложно предугадать, что вообще может возникнуть, пока это не произойдет». Эволюция, в конце концов, движима случайными мутациями, которые невозможно просчитать.
Тем не менее опыт работы с другими вирусами дает эволюционным биологам некоторые подсказки о том, куда может устремиться эволюция SARS-CoV-2. По словам Эндрю Рида, ход прошлых вспышек показывает, что коронавирус вполне может стать еще более заразным, чем «дельта» сейчас:
Я думаю, есть все основания ожидать, что этот вирус продолжит адаптироваться к людям и будет все лучше и лучше справляться с нашей защитой.
Он может не только не делать людей менее заразными, но и эволюционировать, становясь более смертоносным, как это произошло с некоторыми предыдущими вирусами, включая грипп H1N1, вызвавший пандемию в начале 20-го века (и заразивший 30 % населения Земли). И хотя до сих пор вакцины против COVID-19 держатся достойно, история показывает, что вирус может эволюционировать и ускользнуть от их защитного действия (правда, большинство ученых предполагает, что на это потребуется время и будет возможность для адаптации вакцин).
Бетти Корбер из национальной лаборатории Лос-Аламоса и ее коллеги сначала предположили, что ранняя мутация D614G взяла верх, потому что благодаря ей вирус получил возможность лучше распространяться. Она говорит, что скептицизм по поводу способности вируса развиваться был типичным в первые дни пандемии, многие вирусологи заявляли, что очевидное преимущество D614G может быть простым везением. В конце концов, исследователи никогда ранее не видели, чтобы совершенно новый вирус так быстро и широко распространился среди людей.
Джереми Фаррар, глава благотворительного фонда Wellcome Trust:
Мы больше привыкли иметь дело с патогенами, которые живут среди нас столетиями, и их эволюционный курс был проложен в соответствии с этим обстоятельством. Возможно, это заставило многих думать определенным образом.
Кристиан Дростен, вирусолог из университетской клиники «Шарите» в Берлине:
Другая проблема заключается в том, что реальные преимущества вируса не всегда проявляются в клеточных культурах или на моделях животных. «Никто бы не смог заметить ничего особенного в “альфа” только на основании лабораторных данных.
Он и другие специалисты все еще выясняют, что на молекулярном уровне дает «альфе» и «дельте» преимущества (см. рис. 2). «Альфа», по-видимому, лучше связывается с рецептором ACE2, мишенью вируса на поверхности клетки, отчасти из-за мутации в белке шипа под названием N501Y. Она также может лучше противостоять интерферонам. В совокупности эти изменения могут снизить количество вируса, необходимое для заражения человека, или инфекционную дозу.
Рисунок 2. Мутации белка шипа вариантов SARS-CoV-2
В «дельте» одно из наиболее важных изменений может происходить рядом с сайтом расщепления фурином на шипе, где человеческий фермент разрезает белок, что и является ключевым шагом, позволяющим вирусу проникать в человеческие клетки. Мутация под названием P681R в этой области делает расщепление более эффективным, что может позволить вирусу быстрее проникать в большее количество клеток и приводит к увеличению числа вирусных частиц в инфицированном организме.
В июле китайские исследователи опубликовали препринт, показывающий, что «дельта» может привести к повышению уровня вируса в образцах пациентов в 1 000 раз по сравнению с предыдущими вариантами. Накапливаются доказательства того, что инфицированные люди распространяют вирус эффективнее и быстрее, что позволяет вирусу завоевывать популяцию еще стремительнее.
Опасные компромиссы
Новые варианты SARS-CoV-2 могут также вызывать более тяжелое заболевание. Например, исследование, проведенное в Шотландии, показало, что заражение «дельтой» примерно в 2 раза чаще приводит к госпитализации, чем инфицирование «альфой».
Однако это далеко не первый случай в истории, когда недавно появившаяся болезнь быстро становится все более серьезной. По словам Лоне Симонсена, эпидемиолога из Роскилльского университета в Дании, изучающего пандемии прошлых лет, «испанка» 1918–1919 годов также, по-видимому, стала вызывать более серьезные заболевания с течением времени. Согласно его данным, вторая волна той пандемии была в 6 раз смертоноснее.
Два наиболее изученных примера эволюции вирусов — вирус миксомы и вирус геморрагической болезни кроликов, которые были выпущены в природу в Австралии в 1960 и 1996 годах, чтобы истребить популяции европейских кроликов, уничтожавших пахотные земли и наносящих громадный урон окружающей среде. Вирус миксомы первоначально убивал более 99 % зараженных кроликов, но затем развились менее патогенные штаммы, вероятно, потому что вирус истреблял слишком многих животных, прежде чем они успевали передать его дальше. А вот вирус геморрагической болезни, напротив, со временем становился все более смертоносным (быть может, потому что распространялся мухами, питающимися тушками кроликов, и более быстрая смерть особей ускоряла его распространение).
Многие факторы ослабляют ограничения на смертоносность. Вариант вируса, который обходит другие варианты в организме носителя, может в итоге стать доминирующим, даже если делает хозяина более больным и снижает вероятность передачи. Да и в целом более мягкий патоген (например, не укладывающий человека в постель) позволяет инфицированному распространять вирус дальше. При SARS-CoV-2 основная передача происходит на ранних стадиях, когда вирус реплицируется в верхних дыхательных путях, а серьезное заболевание, если и развивается, то позже, когда вирус добирается до нижних отделов респираторного тракта. В результате мы имеем дело с вариантом, который делает носителя серьезно больным, но распространяется, и довольно быстро, еще до этого.
Способы уклонения
С самого начала пандемии исследователи опасались третьего типа вирусных изменений, возможно, самого тревожного из всех: SARS-CoV-2 может эволюционировать, чтобы избежать иммунитета, вызванного как естественными инфекциями, так и вакцинами. Уже появилось несколько вариантов, у которых на поверхности белка шипа есть изменения, которые затрудняют его распознавание антителами. Утешает лишь то, что их влияние пока ограничено.
Дерек Смит, эволюционный биолог из Кембриджского университета (Великобритания), десятилетиями работал над визуализацией иммунного уклонения вируса гриппа в виде так называемых антигенных карт. Чем дальше друг от друга находятся два варианта на картах Смита, тем хуже антитела против одного вируса защищают от другого. В недавно опубликованном препринте команда Смита вместе с группой Дэвида Монтефиори из Университета Дьюка (США) применили этот подход к картированию наиболее важных вариантов SARS-CoV-2 (см. рис. 3).
Рисунок 3. Картирование вариантов SARS-CoV-2
На новых картах вариант «альфа» очень близок к исходному штамму, а это означает, что антитела против одного вируса по-прежнему нейтрализуют другой. «Дельта» куда больше отдалилась, хотя и не полностью избегает иммунитета. Вероятность заражения вакцинированных людей вариантом «дельта» несколько выше, чем у предыдущих вариантов, и это вызывает беспокойство ученых.
Другие варианты эволюционировали на большее антигенное расстояние от исходного вируса, чем «дельта». «Бета», которая впервые появилась в Южной Африке, отодвинута дальше всех на карте, хотя естественный или индуцированный вакциной иммунитет по-прежнему в значительной степени защищает от нее. Попытки «беты» уйти от иммунитета стоили ей дорого, поскольку «дельта» опередила ее по распространенности во всем мире.
Дерек Смит, эволюционный биолог из Кембриджского университета (Великобритания):
Вероятно, когда вирус меняется, чтобы избежать иммунитета, он теряет другие аспекты своей жизнеспособности..
Карта Смита показывает, что пока вирус не движется в каком-то конкретном направлении. Если исходный вариант принять за город на карте, то вирус все еще ездит на местных поездах, чтобы исследовать окрестности, но не добрался даже до соседнего города.
Сценарии будущего
Хотя невозможно точно предсказать, как будут в ближайшие месяцы развиваться заразность, вирулентность и уклонение от иммунитета, некоторые факторы, которые повлияют на траекторию развития SARS-CoV-2, очевидны.
Один из них — иммунитет, который быстро нарабатывается в человеческой популяции. С одной стороны, иммунитет снижает вероятность заражения людей и может препятствовать репликации вируса даже в случае инфицирования. Это означает, что чем больше людей будет вакцинировано, тем меньше будет возникать мутаций. С другой стороны, любой вариант иммунного побега теперь имеет огромное преимущество перед другими вариантами.
На самом деле, по словам Эдварда Холмса, мир, вероятно, переживает переломный момент: поскольку миллиарды человек получили хотя бы одну дозу вакцины и сотни миллионов выздоровели от COVID-19, варианты, которые уклоняются от иммунитета, могут теперь иметь больше шансов на успех, чем те, которые более контагиозны.
Нечто подобное произошло, когда в 2009 году появился новый штамм гриппа H1N1, вызвавший пандемию. В 2015-м было установлено, что изменения в вирусе в первые 2 года, по-видимому, сделали его более восприимчивым к передаче от человека к человеку, тогда как изменения после 2011-го в основном были направлены на то, чтобы избежать иммунитета. Возможно, и SARS-CoV-2 становится все труднее добиваться значительных успехов в плане инфекционности.
Джесси Блум, эволюционный биолог из Центра исследований рака им. Фреда Хатчинсона (США):
Есть некоторые фундаментальные пределы того, насколько хорошо вирус может передаваться, и в какой-то момент SARS-CoV-2 выйдет на это плато.
Эволюционный вирусолог Кристиан Андерсен из Исследовательского института в Сан-Диего (США) предполагает, что у вируса еще есть возможности для развития большей трансмиссивности. «Известный предел в вирусной вселенной — корь, которая примерно в 3 раза более распространена, чем то, что мы имеем сейчас с “дельтой”», — говорит ученый.
Пределы иммунного ускользания неопределенны. Антигенные карты Смита показывают пространство, которое вирус уже исследовал. Но может ли он пойти намного дальше?
Если варианты на карте похожи на города, то где же границы страны и где начинается океан? По словам Смита, ключевым моментом будет то, на каком участке карты появятся следующие несколько вариантов.
Бегство от иммунитета вызывает такое беспокойство, потому что оно может заставить человечество постоянно обновлять вакцины, как это происходит с гриппом. Тем не менее вакцины против многих других болезней — например, кори, полиомиелита или желтой лихорадки — остаются эффективными в течение десятилетий без обновления, даже в тех редких случаях, когда появлялись варианты, уклоняющиеся от иммунитета.
Эндрю Рид, эволюционный биолог из Университета штата Пенсильвания (США):
В 2000 году была большая тревога по поводу того, что, возможно, нам придется заменить вакцины против гепатита B, потому что появился вариант побега. Но он не распространился по всему миру: заражает близкие контакты инфицированного человека, а потом затухает. Видимо, вирус сталкивается с компромиссом между трансмиссивностью и ускользанием от иммунитета. Такой компромисс, вероятно, существует и для SARS-CoV-2.
Антигенный побег
Некоторые подсказки о будущем SARS-CoV-2 могут исходить от коронавирусов с гораздо более долгой историей существования в человеческой популяции. Известно, что некоторые из них заражают повторно, но до недавнего времени было неясно, происходит ли это из-за ослабления иммунитета у выздоровевших или из-за того, что вирус меняет свою поверхность, чтобы обойти иммунитет.
В исследовании, опубликованном в апреле 2021 года в журнале PLOS Pathogens, Джесси Блум и другие сравнили способность сыворотки крови, взятой в разное время за последние десятилетия, блокировать вирус, выделенный в то же время или позже. Оказалось, что образцы могли нейтрализовать штаммы коронавируса 229E, выделенные примерно в то же время, но не всегда эффективны против вируса, полученного 10 или более лет спустя. Очевидно, вирус эволюционировал, чтобы ускользнуть от человеческого иммунитета, но на это потребовалось не менее 10 лет.
Джесси Блум, эволюционный биолог Центра исследований рака им. Фреда Хатчинсона:
Иммунный побег вызывает в воображении картину катастрофической пропасти, разрывающей иммунитет, а на самом деле это легкая иммунная эрозия. Сейчас кажется, что SARS-CoV-2, по крайней мере в плане ускользания от антител, на самом деле ведет себя очень похоже на коронавирус 229E.
Другие исследуют непосредственно сам SARS-CoV-2. В статье, опубликованной в Science в августе, исследователи изучали вирус с целью узнать, насколько он должен измениться, чтобы избежать антител, вырабатываемых у реципиентов вакцин и выздоровевших пациентов. Они обнаружили, что для того, чтобы полностью избежать реакции антител, потребовалось 20 изменений в белке шипа. А это означает, что планка для полного ухода пока еще высока.
Уильям Хэнедж из Гарвардской школы общественного здравоохранения им. Т. Х. Чана (США):
Кажется правдоподобным, что истинный иммунный побег труден. Однако контраргумент состоит в том, что естественный отбор — весьма эффективный способ решения проблем, а этот вирус только начинает испытывать реальное давление, чтобы обойти иммунитет.
У коронавирусов есть еще козыри в рукаве. Например, они хорошо поддаются рекомбинациям, что может позволить внезапно появляться новым вариантам путем комбинирования геномов (и свойств) двух разных вариантов. Рекомбинация коронавируса, названного вирусом эпидемической диареи свиней, с ослабленными вакцинными штаммами другого коронавируса привела к появлению более вирулентных вариантов инфекции.
Бетти Корбер:
Учитывая биологию этих вирусов, рекомбинация вполне может стать фактором продолжающейся эволюции SARS-CoV-2.
А Юджин Кунин, исследователь из Национального центра биотехнологической информации США, считает, что некоторые опасные варианты могут быть возможны только в том случае, если вирус получит очень редкую выигрышную комбинацию мутаций. Чтобы этого добиться, ему, возможно, придется реплицироваться астрономическое число раз. Но не стоит забывать, что при наличии миллионов инфицированных людей он вполне может найти эту комбинацию.
Последние 20 месяцев напоминают о том, что не следует недооценивать вирусную эволюцию.
Арис Кацуракис:
Многие до сих пор считают, что “альфа” и “дельта” самое плохое, что только возможно. Но куда разумнее рассматривать их как точки на возможной причудливой траектории, которая может бросить еще не один новый вызов общественному здравоохранению.