Старение — гораздо более сложное явление, чем простое следование ходу времени. Это запутанная паутина молекулярных изменений, которые происходят отнюдь не по линейным правилам. Недавние исследования показали, что риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, снижения когнитивных способностей не просто неуклонно растут с возрастом, но и совершают резкий скачок после определенных хронологических рубежей.
Результаты, полученные с помощью передовых технологий «омики» (геномики, протеомики, метаболомики и т. д.), показывают несостоятельность традиционных моделей старения, рассматривающих этот процесс как прямолинейное движение, и говорят скорее о многогранном явлении, в котором каждый орган, система и организм в целом движется по уникальной траектории.
«Омические энергии»
Широко используемый в последнее время термин «возрастные часы», применяемый к биологическим функциям при измерении молекулярных изменений, не совсем пригоден для описания старения, кроме разве что для определения разницы между биологическим и хронологическим возрастом человека.
Как взаимодействуют в процессе поддержания жизни порядка 37 трлн клеток в организме отдельного индивидуума (согласно метаанализу, опубликованному в прошлом году в научном журнале PNAS, в среднем насчитывается более 36 трлн клеток в теле взрослого мужчины, 28 трлн — женщины и около 17 трлн у 10-летнего ребенка) — все еще огромная нерешенная проблема биологии. Пространственная «омика» — новое направление в биологии, позволяющее понять пространственную организацию клеток и тканей. «Омиками» стали называть различные дисциплины, «имена» которых заканчиваются на суффикс -омика, такие как геномика, протеомика, метаболомика, метагеномика, феномика и транскриптомика. Все эти науки позволяют больше узнать о молекулах, работающих в клетках, изучить клеточные процессы, которые отражаются на структуре, функциях и динамике организма, прежде всего для понимания клеточной физиологии и патологии, исследований организации здоровых и больных тканей.
А еще высокопроизводительные «омические» технологии, характеризующие и количественно оценивающие пулы или группы молекул, дали возможность ученым изучать молекулярные изменения на системном уровне, выявляя уникальные траектории старения в различных органах. Эти исследования показали, что восприимчивость и устойчивость к заболеваниям, связанным со старением, значительно различаются между органами, системами организма и отдельными организмами. «Омическое моделирование» нуждается всего лишь в небольшом образце крови и позволяет прогнозировать смертность, функциональный «упадок» конкретного органа, риск и прогрессирование заболеваний.
В последнее время одно за другим вышли три важных «омических» исследования.
Стареть не по линейке
В первом работе, опубликованной в самом конце минувшего года в журнале Nature, измеряя уровни белков плазмы крови человека из определенных органов и используя модели машинного обучения, ученые проанализировали старение 11 основных органов в 5 независимых когортах, включавших 5 676 взрослых. Оценивая возраст органов путем сравнения белковых паттернов с хронологическим возрастом, исследователи обнаружили, что люди с одинаковым возрастом имели различные профили старения органов.
Хотя можно было бы ожидать, что экстремальное старение одного органа будет сопровождаться старением других, только у 1,7 % людей наблюдалось старение сразу нескольких органов. Примерно 18,4 % относились к типу с преобладающим экстремальным старением только одного органа. Исследование показало, что стремительное старение конкретных органов тесно связано с определенным состоянием здоровья: почек — с метаболическими заболеваниями, такими как диабет, ожирение, гиперхолестеринемия и гипертония; сердца — с такими заболеваниями, как фибрилляция предсердий и инфаркты; мышц — с патологией осанки и нарушениями двигательной активности. То есть ускоренное старение органов коррелирует с риском органоспецифических заболеваний и смертности. Более того, для некоторых органов наблюдалась нелинейная зависимость между разницей в возрасте и риском смертности.
Во втором исследовании, опубликованном в Nature Medicine в августе нынешнего года, ученые разработали протеомные возрастные часы, используя протеомные данные крови и данные о смертности из большой выборки в 45 441 участника британского биобанка, собранные за период 11–16 лет. Впоследствии модель была проверена на 3 977 участниках китайского биобанка Kadoorie и 1 990 участниках финского FinnGen, что позволило добиться высокого обобщения результатов для популяций с разным генетическим происхождением и разным уровнем заболеваемости.
В исследовании изучалось влияние разницы между возрастом, «предсказанным» белками, и хронологическим возрастом — так называемого протеомного возрастного разрыва (ProtAgeGap) — на 27 связанных со старением фенотипов, смертность от всех причин и заболеваемость 26 распространенными возрастными болезнями. Ассоциации включали индекс хрупкости, 16 индивидуальных показателей физического развития (например, темп ходьбы и сила хвата) и когнитивных функций (например, скорость реакции и подвижный (текучий) интеллект) и 10 десять показателей биологического старения (например, длина теломер и уровни альбумина и креатинина).
В ходе исследования было выявлено множество белков, связанных со старением, включая те, которые влияют на клеточную адгезию и взаимодействие внеклеточного матрикса, иммунный ответ и воспаление, гормональную регуляцию и активность протеаз и ферментативную функцию, регуляцию массы тела и энергетического баланса, структуру и функцию нейронов.
Увеличение ProtAgeGap было связано с аномальными биомаркерами дисфункции почек, печени, метаболизма и иммунитета, плохим самочувствием, медленным темпом ходьбы, сном более 10 часов в сутки или частой бессонницей, чувством постоянной усталости, более высоким индексом хрупкости, повышенным артериальным давлением, замедлением реакции, жесткостью артерий, аномальным ИМТ, более низкой минеральной плотностью костной ткани, сниженной функцией легких, повышением полиморбидности.
Протеомное старение оказалось сильным предиктором по 14 распространенным нераковым заболеваниям. Даже с поправкой на образ жизни (прежде всего курение и питание) ProtAgeGap «оставался значимо связанным» со смертностью и всеми нераковыми исходами для никогда не куривших людей и тех, кто находился в пределах нормального веса.
На гребнях возрастной волны
И, наконец, в последнем исследовании, недавно опубликованном в Nature Aging, ученые из Стэнфордского университета и Наньянского технологического университета в Сингапуре в течение нескольких лет (до 6,8 года) отслеживали возрастные изменения 108 участников в возрасте от 25 до 75 лет и собрали разнообразные биологические данные (из области транскриптомики, протеомики, метаболомики и различные образцы микробиома) — в общей сложности 5 405 образцов — с поправкой на такие факторы, как ИМТ, пол и этническая принадлежность, чтобы получить представление о биологических сдвигах, происходящих с возрастом.
Показатели по большинству исследуемых молекул РНК, белков и микроорганизмов, а именно 81 %, демонстрировали нелинейные изменения с возрастом, и лишь 6,6 % — линейные с течением времени.
В ходе исследования было выявлено 11 кластеров, изменяющихся в процессе старения, и 3 из них «демонстрировали наиболее убедительные, простые и легко объяснимые закономерности, которые охватывают всю продолжительность жизни и имеют решающее значение для стабильности генома, экспрессии генов и метаболического баланса».
Так, во втором кластере такие пути, как метаболизм фенилаланина, и такие маркеры, как уровень глюкозы в плазме крови, демонстрируют постепенное увеличение риска, которое резко возрастает после 60 лет. Это говорит о нелинейном увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции почек и СД 2-го типа с возрастом. В четвертом кластере отмечается нелинейное снижение способности к метаболизму кофеина и иммунорегулирующей роли цитокина MCP1. В пятый кластер вошли тесты, указывающие на нелинейное снижение способности крови переносить кислород. Изменения привели к «значительной дисрегуляции, возникающей в два основных периода, приходящихся примерно на 44 и 60 лет хронологического возраста».
Старение человека не происходит постепенно и линейно. Напротив, большинство молекул, которые изучались, продемонстрировали ускоренные, нелинейные изменения в два «пиковых» периода — в возрасте 44 и 60 лет.
«Некоторые моменты времени особенно важны для нашего старения и здоровья. Выявленные гребни представляют собой заметные вехи в процессе старения и указывают на конкретные возрастные диапазоны, в которых происходят существенные молекулярные изменения», — прокомментировал Сяотао Шен, доцент кафедры микробиомной медицины Наньянского технологического университета и ведущий автор исследования.
Например, способность метаболизировать кофеин заметно снижается — сначала примерно в 40 лет, а затем еще раз около 60. Уровни компонентов, участвующих в метаболизме алкоголя, также снижаются, особенно в возрасте около 40 лет. Люди часто получают мышечные травмы и отмечают накопление жира в 40 лет (это связано с липидным обменом), а саркопения (потеря мышечной массы) поражает людей в 60 лет — и это очень серьезная проблема. Риски заболеваний также растут быстрее, особенно после 60 лет. Исследование показало, что люди в возрасте 60 лет и старше более подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, проблемам с почками и СД 2-го типа.
Поскольку ускоренное старение у женщин могло быть связано с менопаузой (обычно наступает в возрасте от 45 до 55 лет), исследователи провели анализ на отдельных наборах данных мужчин и женщин. К своему удивлению, они обнаружили, что результаты оказались схожими — это говорит о том, что переходный период около 45 лет может быть общим явлением для обоих полов.
«На «гребне» в среднем возрасте происходит дисрегуляция дегрануляции тромбоцитов, комплемента и коагуляционного каскада, которые влияют на сердечно-сосудистые заболевания, текучесть крови и тромботические события. А также дисрегуляция компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в структурной стабильности, эластичности и прочности кожи и мышц. Стоит ли удивляться, что в эти возрастные периоды увеличивается частота сердечно-сосудистых заболеваний, а возраст буквально отражается на лице», — говорит Майкл Снайдер, заведующий кафедрой генетики в Стэнфорде и один из авторов исследования. По его словам, в обеих возрастных группах наблюдались изменения в белках, которые удерживают ткани вместе, что, вероятно, помогает объяснить изменения в коже, мышцах и сердечно-сосудистой системе.
Предыдущее исследование, проведенное учеными из Германии и США, показало, что существует еще одна «волна» старения в возрасте около 75 лет, но последнее исследование не смогло подтвердить эти выводы.
Обнаружение подобных закономерностей может помочь в диагностике и профилактике заболеваний, говорится в исследовании, в нем также были выявлены «клинически применимые маркеры», которые могут быть использованы для улучшения медицинского обслуживания и благополучия стареющего населения. Исследователи также советуют изменить образ жизни, например, употреблять меньше алкоголя и больше заниматься спортом, когда приближаются переломные 40 и 60 лет. В определенные периоды жизни нужно позаботиться о себе более тщательно.