Австрийскими специалистами в сотрудничестве с китайскими учеными создана реальная 3D-модель коронавируса SARS-CoV-2, отсканировав замороженные частицы вируса. Так вирус выглядит в действительности, более точно с помощью современных технологий показать его уже невозможно. Ложными на изображении являются только розовые и синие оттенки. Они нужны для того, чтобы более наглядно показать различные части вируса. На самом деле размеры частицы вируса меньше длины волны видимого света, поэтому цвета он не имеет.
3D-модель создавалась методом криоэлектронной томографии: замороженный образец вируса просканировали под разными углами с помощью электронного микроскопа. Затем полученные данные преобразовали в трехмерные изображения, удалили помехи из исходника, визуализировали его и присвоили оптические свойства и цвета.
В итоге получилось изображение сферической оболочечной структуры SARS-CoV-2, из которой выходят его знаменитые шипы. Это спайковые, или S-белки — важнейший элемент «короны» вируса. Именно на них нацелены противовирусные антитела.
Коронавирус SARS-CoV-2
Появление и распространение новых вариантов коронавируса рассматривается человечеством как начало еще одной, и весьма тревожной, стадии пандемии COVID-19. Но «с точки зрения» самого вируса ничего не меняется. Он просто делает то, что совершенно естественно для всех представителей его царства: эволюционирует.
Стабильность, таящая изменчивость
В настоящее время хорошо известно, что SARS-CoV-2 — это коронавирус с большим и необычайно стабильным геномом. В отличие от большинства других РНК-вирусов, которые являются одними из наиболее подверженных мутациям биологических объектов в мире, геном SARS-CoV-2 изменяется очень медленно. Во многом это связано с тем, что он имеет функцию сохранения (корректуры), которая эффективно устраняет ошибки во время репликации — основного источника генетической изменчивости, которую мы называем эволюцией.
Дэвид Робертсон, вирусолог Центра вирусных исследований Университета Глазго (Великобритания):
Это очень медленно развивающийся вирус.
В Центре исследования раковых заболеваний им. Фреда Хатчинсона в Сиэтле (США) действует специальный проект Nextstrain, где специалисты собирают все опубликованные последовательности вирусного генома и наносят их на генеалогическое древо. Начинается оно с оригинального вируса, названного Wuhan-Hu-1, и постепенно разрастается по мере распространения вируса по миру. Эксперты подтверждают, что средняя скорость мутации остается низкой: примерно две мутации на линию в месяц, но со временем это привело к появлению тысяч различных линий.
Любопытно, что большинство мутаций, по-видимому, спровоцированы иммунной системой человека, а не ошибками репликации РНК. Одно из свойств нашей врожденной иммунной системы — быть универсальном оружием и вносить случайные ошибки в вирусные геномы, пытаясь их нейтрализовать. Правда, получается далеко не всегда…
Существует уже более 4 000 различных вариантов спайк-белка, который вирус использует для проникновения в клетки хозяина и который является целью большинства вакцин.
10 000 — такое количество геномов коронавируса еженедельно секвенируется в Великобритании.
Под давлением естественного отбора
Большинство закрепившихся мутаций не имеет медицинского значения. До сих пор вирус беспрепятственно циркулировал в большом количестве хозяев со слабым иммунитетом, а значит столкнулся с минимальным сопротивлением, или давлением отбора, как это называют эволюционные биологи. Таким образом, произошедшая эволюция в основном представляет собой случайный генетический дрейф, а не адаптацию вируса.
Но с некоторыми оговорками. В мае 2020 года начал циркулировать новый вариант с мутацией под названием D614G. Оказалось, что он более контагиозен, чем исходный вирус, потому что изменения коснулись его S-белка. Около 90 % SARS-CoV-2, которые распространяются по всему миру, несут эту мутацию.
С начала зимы три других «мутанта», известные как варианты из Великобритании, Южной Африки и Бразилии, также начали быстро распространяться.
Считается, что все они содержат мутации, которые способствуют более легкой передаче. А имея такое неоспоримое биологическое преимущество, легко вытесняют более медлительных соперников.
Дэвид Робертсон:
Мы начали вакцинировать не только группы высокого риска, но и население в целом. А значит, в ближайшее время вполне можем увидеть быстрый рост мутаций.
Новые варианты неизбежны. Большое беспокойство у экспертов вызывает появление «ускользающих» мутаций, которые позволяют вирусу уклоняться от иммунной системы или делают вакцины бесполезными. Мы оказываем давление отбора на вирус — в виде вакцин, естественного иммунитета и лекарств. Мутации, которые могут уклоняться от этих вмешательств, начинают быстрее распространяться, потенциально приводя все усилия по борьбе с пандемией к исходной точке.
Возможность развития вирусов, которые будут обходить естественный иммунитет, тревожит. Вирусологи уже обнаружили варианты, способные частично избегать антител. Несмотря на то что британский вариант, известный как B.1.1.7, вероятнее всего, не имеет мутации «ускользания», настораживает сам факт, что его спайковый белок на 17 мутаций отличается от оригинала, и все эти изменения произошли в одном штамме.
Вирус бьет исподтишка
Мутация «ускользания» — вполне реальная угроза. В мае 2020 года пациент с ослабленным иммунитетом был госпитализирован в британскую больницу с COVID-19. В августе он умер. В течение 101 дня болезни команда исследователей из Кембриджского университета неоднократно брала образцы из его дыхательных путей и секвенировала вирусы. Пациенту выполнили инфузию богатой антителами антиковидной плазмы, и через несколько дней отметили резкое увеличение количества мутировавшей версии коронавируса.
Позже подтвердилось, что вирус избежал терапевтического воздействия плазмы. У пациента так и не смог выработаться эффективный иммунный ответ, и мутировавший вирус в конечном итоге убил его. Случай, конечно, исключительный, но он показывает, насколько быстро вирус может изменяться и как легко учится ускользать под давлением отбора.
Российские врачи описали случай пациентки с ослабленным иммунитетом, которая полгода болела COVID-19, за это время в ее организме развилось 18 мутаций вируса. Расшифровка генома показала наличие двух идентичных тем, что обнаружили у норок в Дании. К слову, один из этих «норковых» вариантов штамма ранее находили у другого больного с ослабленным иммунитетом, которого лечили плазмой с антителами. Ученые даже рискнули предположить, что более заразный британский вариант вируса изначально тоже появился в организме иммуносупрессированного пациента.
В Великобритании создан специальный орган под названием G2P-UK National Virology Consortium, который отслеживает новые мутации и предупреждает о потенциально опасных. Планируется увеличить количество секвенируемых геномов коронавируса до 20 000 еженедельно уже к концу зимы.
Три варианта SARS-CoV-2, которые тревожат мир
Есть десятки тысяч вариантов вируса SARS-CoV-2, которые отличаются по крайней мере на одну мутацию. Многие из этих вариантов вымирают, другие распространяются и приобретают дальнейшие мутации. Любые два коронавируса SARS-CoV-2, взятые из любой точки мира, обычно отличаются менее чем на 30 мутаций, и все они по-прежнему считаются одним штаммом.
Британский. В начале декабря ученые, отметив быстрый рост числа случаев заболевания в графстве Кент на юго-востоке Англии, заметили, что один вариант, ныне известный как B.1.1.7, распространяется быстрее, чем другие. Сегодня он обнаружен как минимум в 60 странах почти на всех континентах. Уровень циркуляции за пределами Соединенного Королевства по-прежнему низкий, но крайне высокая заразность британского варианта может сделать его доминирующим в Дании к середине февраля, во Франции к началу марта и в США весной. Имеет 17 мутаций, одна из них затрагивает связывающий домен. Первоначальные исследования показывают, что B.1.1.7 примерно на 50–70 % более контагиозен, чем классический вариант. На первый взгляд, не так уж много, но со временем это приобретает огромное значение.
Простой расчет показывает, почему. Предположим, что в городе инфицировано 10 тысяч человек, и каждый из них в среднем заражает 1,1 человека (самый низкий показатель для расчетной скорости заражения в настоящее время в Европе). Через месяц заразились бы 16 тысяч человек. Если летальность от инфекции составляет 0,8 % (показатель на конец первой волны), произойдет 128 смертей.
При варианте, который на 50 % более смертоносен, эти 16 тысяч случаев приведут к 192 смертельным исходам. Но вот с вариантом, который на 50 % более контагиозен, но не более смертоносен, число заболевших через месяц достигнет 122 тысяч, что приведет к 976 смертельным исходам.
Южноафриканский. Другой новый вариант, известный как B.1.351, был обнаружен в Южной Африке после начала необычного всплеска случаев заболевания коронавирусом в октябре. Считается, что он распространяется быстрее, но доказательств этого пока предоставлено меньше, чем для B.1.1.7. Имеет 9 мутаций, 3 из них в связывающем домене. На 50 % легче передается, способность избегать иммунитета у ранее инфицированных людей на 20 % выше по сравнению с предыдущими вариантами.
Географическое распространение варианта B.1.351 кажется более ограниченным. Хотя более десятка стран сообщили о случаях заражения, известно, что он передается локально только в Ботсване, Замбии и Великобритании.
Пока до конца неясно, почему эти варианты распространяются быстрее. Общее количество мутаций не является чем-то необычным, и многие из них обнаруживались и раньше. Особое внимание ученых приковано к мутации N501Y, присущей обоим вирусам.
Однако впервые она была замечена в апреле прошлого года в Бразилии, вариант с ней некоторое время был распространен в Уэльсе, так что одно только это не может объяснить более высокую проницаемость. У южноафриканского вируса есть вторая мутация E484K, которая также вызывает беспокойство, потому что, судя по всему, она позволяет ему, по крайней мере частично, ускользать от наиболее эффективных антител, вырабатываемых в организме выздоровевших.
Появляется все больше подтверждений, что южноафриканский вариант коронавируса может проскользнуть мимо иммунной системы. Ученые из ЮАР утверждают, что 48 % образцов крови людей, которые были инфицированы в прошлом, не показали иммунного ответа на новый вариант.
И в целом люди, инфицированные 3 месяца назад или более, могут не иметь естественного иммунитета, если заразятся более новой версией COVID-19.
В исследовании Вашингтонского университета изучалось, как кровь людей с антителами к более старой версии коронавируса реагирует на новую. 9 из 11 образцов крови показывали «пониженное связывание» с антителами при воздействии ключевой мутации южноафриканского варианта E484K. Ученые предположили, что там, где возник этот вариант, иммунитет к COVID-19 был снижен у более чем 90 % людей, когда они повторно инфицировались новой версией коронавируса.
Бразильский. Вариант вируса, известный как P.1, обнаруженный в Бразилии, имеет почти те же 3 мутации в спайковом белке, что и B.1.351, в том числе и мутацию N501Y, а также другую мутацию, обнаруженную у B.1.1.7. Случаи заражения этим вирусом отмечались также в Японии. Однако остается неясным, распространяется ли этот вариант быстрее.
Р.1 несет две мутации N501Y и E484K (среди множества других специфичных для него изменений), его связывают с очень интенсивной эпидемией в Манаусе. Этот город очень сильно пострадал от первой волны, и ученые полагали, что население приблизилось к достижению коллективного иммунитета. Но случился Р.1… Словом, бразильский вариант олицетворяет все, чего следует опасаться: более заразный штамм, который де-факто не поддается иммунитету, приобретенному ранее.
B.1.1.7 и его собратья будут продолжать меняться, поэтому существует риск, что они могут стать более опасными, ведь чем больше людей они заразят, тем выше у этих вирусов шансы на дальнейшее развитие.
Тот факт, что эти варианты имеют общие ключевые мутации в спайк-белке, вызывает особую озабоченность. Однако, по мнению экспертов, эти различные варианты не связаны между собой: они слишком разные. Скорее, речь идет о конвергентной эволюции. Возникновению подобных мутаций способствовал естественный отбор.
Прибавление нескольких мутаций в конечном итоге приведет к созданию вируса, который будет либо намного более заразным, либо более устойчивым к антителам. Такие репликативные преимущества позволяют выделиться отдельным линиям, отличающимся от других.
Подействуют ли вакцины на новые варианты?
Вскоре после начала вакцинации во многих странах сообщения о более быстро распространяющихся вариантах коронавируса вызвали опасения, что вакцины могут не защитить от них. Первоначальные исследования показывают, что существующие препараты работать будут, хотя они могут быть немного менее эффективны против двух вариантов, один из которых появился в Южной Африке, а другой — в Бразилии.
Джесси Блум, вирусолог из Центра исследований раковых заболеваний им. Фреда Хатчинсона в Сиэтле (США):
Нынешние вакцины какое-то время будут достаточно полезными. Но в конечном итоге потребуется обновить их с учетом вирусной эволюции.
Антитела — наша главная защита от вирусов. Но не все антитела одинаковы.
Исследования показывают, что лишь некоторые из них могут нейтрализовывать вирусы и предотвращать инфекции. Эти нейтрализующие антитела связываются с ключевыми участками вирусных белков. Для коронавируса один из таких сайтов — часть его так называемого белка-шипа, который связывается с рецепторами в клетках человека и помогает вирусу проникнуть внутрь; это рецептор-связывающий домен. Если эта часть белка спайка изменяется, нейтрализующие антитела могут не работать.
В Центре исследований раковых заболеваний им. Фреда Хатчинсона проверили, как мутации в связывающем домене влияют на эффективность антител против коронавируса. Больше всего изменились мутации на сайте E484 (мутация E484K есть у бразильского и южноафриканского вариантов): активность нейтрализации упала в 10 раз. Однако первоначальные исследования антител тех, кто ранее был инфицирован коронавирусом или кому были введены вакцины Pfizer и BioNTech, показали незначительное снижение эффективности против B.1.1.7.
Джесси Блум:
Мутация в вариантах из Бразилии и Южной Африки может помочь вирусу избежать антител.
Группа итальянских исследователей из GlaxoSmithKline Vaccines занималась «выращиванием» вируса в присутствии антител от переболевших. Одной из трех мутаций, которые позволили вирусу стать устойчивым, была именно E484K. Эти данные свидетельствуют о том, что распространение B.1.351 и P.1 связано с мутацией E484K, которая помогает вирусу избегать антител и повторно заражать людей, которые ранее были инфицированы SARS-CoV-2.
Антитела могут быть не очень эффективными, но они все равно выполняют свою работу. Существуют также различия между людьми: у некоторых антитела работали так же хорошо. Очень важен так называемый Т-клеточный ответ. Т-лимфоциты обнаруживают инфицированную клетку путем улавливания специфических белков на поверхности вируса и уничтожают его до начала репликации. Следует отметить, что эффективный Т-клеточный ответ требует только распознавания вирусных белков, а не блокирования их функции. Это означает, что вирусу сложнее развить механизмы сопротивления, потому что ни один сайт не является решающим.
Ответ Т-клеток на коронавирус широкий, в нем участвуют многие части спайкового, а также другие белки. Но хоть Т-клетки и могут остановить появление симптомов, они не могут предотвратить инфицирования.
Эксперты считают, что применяемые сегодня вакцины в принципе должны защищать от B.1.351 и P.1, но эффективность их может быть снижена. И существует опасность того, что эти или другие варианты эволюционируют и будут обходить защиту, предоставленную вакцинами.
Маловероятно, что вариант, способный полностью дискредитировать вакцинацию, появится в одночасье. Но чтобы вдруг не стало поздно, ученые ищут способы обновления вакцин уже сегодня и утверждают, что обновить большинство из них будет относительно легко. Основная задержка может произойти с их утверждением. Производители указывают на обновление вакцин против сезонного гриппа как на возможный прецедент. Обновленные вакцины против гриппа не должны проходить клинические испытания, поэтому процесс не затягивается. Эту практику и нужно взять за образец.
Все усилия сегодня сосредоточены на попытках сдержать распространение SARS-CoV-2, в то время как по миру путешествуют его новые варианты. Вирус прошел пока лишь небольшой отрезок своей длинной эволюционной траектории. Со временем, говорит наука, он станет более мягким, лояльным к нам, следуя по тому пути, который ранее преодолели другие коронавирусы, вызывающие сегодня легкую простуду.
SARS-CoV-2 покатится по накатанной дорожке?
Большинство вирусологов склоняются к мысли, что SARS-CoV-2 будет следовать той же эволюционной траекторией, что и четыре эндемичных коронавируса 229E, HKU1, NL63 и OC43 — источники сезонных ОРВИ.
Мануэла Сирони, вирусолог-эволюционист Научного института реабилитационной медицины (Италия):
Цель вируса не в том, чтобы убить нас или сделать всех больными. Он успешен, только если легко передается, но его при этом не замечают.
Моделирование, проведенное эпидемиологом Дженни Лавин из Университета Эмори в Атланте (США) и ее коллегами, позволяет предположить, что вирус станет эндемическим и первое столкновение с ним будет происходить еще в детстве. Ребенок перенесет обычную простуду. Поскольку первичные инфекции во взрослом возрасте, как правило, протекают тяжелее, особенно у пожилых людей, то такое развитие ситуации будет очень благоприятным, и заболевание, вызываемое SARS-CoV-2, станет более мягким.
Мануэла Сирони:
Даже без соответствующих генетических изменений SARS-CoV-2 может в конечном итоге превратиться в пятый эндемический коронавирус».
Эксперты ВОЗ считают, что коронавирусная инфекция в будущем может стать эндемическим заболеванием, то есть характерным для определенной местности, с низким уровнем угрозы. За всю историю человечеству удалось победить только одну болезнь — оспу (и на ликвидацию вируса оспы ушло очень много лет с начала кампании вакцинации), в то время как, например, полиомиелит и корь полностью не искоренены. У коронавируса есть ряд характеристик, которые говорят о том, что избавиться от него будет очень сложно. В частности, вирус уже присутствует во всех странах мира, при этом доступ к вакцине в настоящее время недостаточен. И похоже, такая ситуация сохранится в ближайшем будущем, в связи с чем передача возбудителя будет продолжаться.
Майкл Райан, директор программы ВОЗ по чрезвычайным ситуациям:
Всегда есть риск того, что то или иное заболевание станет эндемическим, системным. Мы наблюдали слишком много таких примеров».
Мелита Вуйнович, представитель ВОЗ в России:
Чтобы рассмотреть возможность устранения или искоренения COVID-19, надо посмотреть, как долго вакцины обеспечивают иммунитет и насколько эффективны программы вакцинации для достижения высокого иммунитета.
Но даже наличие самой высокоэффективной вакцины не гарантирует, что мы сможем полностью уничтожить или искоренить вирус. Вероятный сценарий в контексте эффективной глобальной программы вакцинации состоит в том, что в будущем вирус станет эндемическим с низким уровнем угрозы.
Добро пожаловать в клуб эндемиков!
Ученые предполагают, что коронавирус OC43, вероятно, перескочил на людей с крупного рогатого скота и спровоцировал пандемию в конце 19-го века, получившую название «русский грипп». Плохая новость заключается в том, что мы не знаем, сколько времени потребовалось OC43, чтобы превратиться в вирус простуды. Зато известна закономерность: чем быстрее и чем большее число людей подвергается воздействию, тем скорее вирус добираемся до более «мягкого» варианта.
Любопытно, что эндемические коронавирусы по-прежнему могут вызывать пневмонию у пожилых людей. В 2003 году, когда в доме престарелых в Канаде свирепствовала болезнь, в результате которой погиб один из 12 инфицированных жителей, источником ее был определен вроде безобидный на первый взгляд OC43. Таким образом, даже «укрощенный» SARS-CoV-2 может еще долгое время представлять угрозу для пожилых людей.
Эксперимент 1990 года показал, что взрослые, инфицированные 229E, год спустя могли снова заражаться. В 2013 году ученые Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний в Пекине измерили антитела к четырем распространенным коронавирусам. Тип антител, образующихся при первом заражении (IgM), был обнаружен только у детей.
Возможно, SARS-CoV-2, который сегодня сталкивается с серьезным сопротивлением во взрослой популяции, подстроится так, чтобы развиваться в первую очередь в организмах детей. Чтобы избежать столкновений с иммунитетом, приобретет способность лучше размножаться в носу и таким образом превратится в инфекцию верхних дыхательных путей, как и другие эндемичные коронавирусы. Иногда они вызывают серьезные заболевания у детей, но обычно приводят лишь к насморку.
В целом 70 % взрослых имеют антитела к четырем коронавирусам. Каждые 2–3 года люди становятся более восприимчивыми к ним, заражаются повторно, но сохраняют иммунную память, достаточную для борьбы с тяжелым заболеванием, и поэтому испытывают лишь легкие симптомы. Повторное заражение, кажется, действует как усилитель иммунитета.
А вдруг он исчезнет?
Несмотря на появление новых вариантов, коронавирус мутирует в меньшей степени, чем многие другие вирусы. Он не такой изменчивый, как, например, грипп. Это означает, что не понадобится каждый год обновлять вакцины, хотя иногда могут потребоваться корректировки.
Чтобы остановить распространение болезни, инфицированные люди должны передавать ее в среднем менее чем одному человеку. В начале пандемии один инфицированный заражал в среднем около трех человек. По оценкам, двое из трех человек, или 67 %, должны иметь иммунитет к передаче (это и означает коллективный иммунитет). Добиться этого будет сложно даже с учетом вакцинации. Эффективность вакцин должна быть очень высокой. Более того, пока не ясно, в какой степени какая-либо из вакцин предотвращает трансмиссивные инфекции, а не просто предотвращает симптомы, это еще исследуется. Есть несколько вакцин, например от коклюша, которые предотвращают симптомы, но не блокируют передачу.
Вирусы могут оставаться в значительной степени незамеченными, проявляясь только тогда, когда они передаются непривитым людям и вызывают болезнь. Но даже самой массовой вакцинации может быть недостаточно, чтобы остановить циркуляцию на низком уровне, и мы вряд ли приблизимся к этому. Нужно учесть и то, что еще ни одна вакцина от коронавируса в мире не была одобрена для людей в возрасте до 16 лет, которые составляют четверть населения планеты.
Конечно, для достижения коллективного иммунитета не обязательно полагаться только на вакцины. Исследование, проведенное командой ученых из Public Health England, предполагает, что естественное заражение коронавирусом обеспечивает сопоставимую защиту, снижая риск повторного инфицирования на 83 % в течение как минимум пяти месяцев. Но даже если удастся искоренить вирус у людей, он может сохраниться у животных, а после снова вернуться в человеческую популяцию. Уже доказано, что SARS-CoV-2 может инфицировать кошек, собак, хорьков, летучих мышей, хомяков, оленей и землероек. А следовательно, этот вирус уже никуда не денется…