При разработке и создании любого лекарственного средства важной и обязательной частью являются научные исследования, в которых изучаются клинические, фармакодинамические свойства, побочные эффекты, доказываются безопасность и эффективность ЛС сначала на доклиническом этапе, затем в нескольких фазах клинических испытаний.
Этот процесс может занимать годы и даже десятилетия, требует огромных финансовых затрат (которые в конечном итоге закладываются в цену препарата). Поэтому оригинальные запатентованные лекарственные средства, как правило, отличаются высокой стоимостью. Другие производители разрабатывают аналогичные препараты с идентичным действующим веществом в составе — дженерики. Для того чтобы аналог был зарегистрирован и допущен к применению в клинической практике, производитель обязан доказать биоэквивалентность разработанного им препарата оригинальному.
О том, как проходят клинические исследования биоэквивалентности, «Медвестнику» рассказал директор Национальной антидопинговой лаборатории Юрий Походня.
Справка. Национальная антидопинговая лаборатория обеспечивает выполнение широкого спектра задач в области допинг-контроля в стране, является Республиканской референтной (арбитражной) лабораторией по химико-токсикологическим исследованиям, проводит исследования в рамках терапевтического лекарственного мониторинга, контроля качества ЛС и многое другое. Проведение клинических испытаний — лишь одно из направлений деятельности учреждения.
Здравоохранение большинства стран нацелено на дженерики. Почему стоимость дженерика всегда ниже, чем оригинального препарата, хотя действующее вещество одно и то же?
Юрий ПоходняВ ходе клинических испытаний биоэквивалентности производитель доказывает, что его препарат идентичен оригинальному (зарегистрированному ранее и уже зарекомендовавшему себя на рынке) по качеству. В таком случае на дженерик можно экстраполировать результаты доклинических и клинических испытаний, проведенных в отношении оригинального лекарственного препарата и доказавших его эффективность и безопасность. Производителю дженерика не нужно проводить этот огромный пласт исследований. Исключение существенных финансовых затрат позволяет установить меньшую цену для потребителя — пациента, сделать лекарство более доступным населению.
Но дело не только в высокой стоимости оригинальных запатентованных препаратов. Весьма сложно обеспечить закупку и бесперебойную поставку, поддержание нужного количества на аптечных складах. Особенно эти моменты обострились в пандемию COVID-19, когда возникла повышенная потребность в лекарственных препаратах определенных групп.
При этом компании-производители в первую очередь выполняли поставки на рынки своих стран, а на другие — по остаточному принципу, плюс ко всему значительно подняли цены на свою продукцию. С этим столкнулась и Беларусь, поэтому Президент поставил перед отечественной фарм-промышленностью цель по импортозамещению — разработкам и выпуску аналогичных оригинальным лекарственных средств.
Как происходит сравнение по качеству оригинала и дженерика?
При исследовании биоэквивалентности изучается концентрация действующего вещества в крови после приема лекарственного препарата на протяжении определенного периода времени, делаются выводы о всасывании, распределении, биотрансформации и выведении действующего вещества. Для подтверждения соответствия дженерик должен показать результаты, аналогичные оригинальному препарату. Исследования проводятся на добровольцах.
Кто может стать добровольцем и как это происходит?
На нашем сайте в свободном доступе размещена анкета, которую может заполнить любой желающий, она включает общие данные (возраст, пол), перечень вопросов, например, о наличии хронических заболеваний, приеме лекарственных препаратов, курении, употреблении алкоголя и др. На этом этапе осуществляется предварительный отбор. Заполненные анкеты хранятся в базе данных, которая постоянно обновляется. При старте каждого нового проекта отбираем добровольцев с учетом критериев программы исследования.
Какие это могут быть критерии?
Возрастной диапазон обычно ограничен рамками от 18 до 55 лет, гораздо реже бывают программы, где возраст может быть либо меньше, либо больше. Есть препараты с ограничениями для испытуемых по полу. Например, в испытаниях цитостатиков, как правило, могут участвовать только мужчины до 45 лет. Бывают ограничения по массе тела (не допускаются с избыточной или недостатком массы тела). Каждый протокол индивидуален.
В отличие от других фаз клинических испытаний, когда изучается терапевтический эффект препарата на группах пациентов с определенным заболеванием, для участия в испытаниях биоэквивалентности человек должен быть здоров, не иметь хронической и острой патологии.
После первичного отбора по анкетам добровольцы приглашаются на скрининг, проходят осмотр врачом-терапевтом и сдают анализы, их перечень может быть разным, что зависит от проекта исследования. Минимальный перечень включает общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, исследования на инфекционные маркеры (ВИЧ, гепатит, сифилис), анализ мочи на наличие психоактивных веществ, а также ЭКГ. Для женщин — тест на беременность. Стараемся отбирать людей с устойчивой психикой, которые могут без проблем находиться в замкнутом пространстве.
Перед проведением скрининга разъясняются все возникающие вопросы о предстоящем исследовании, как оно будет проходить, о возможных рисках. Доброволец подписывает документ об информированном согласии на участие в исследовании. Формируется группа включенных в исследование — 20–60 человек. С каждым из них заключается договор об участии в исследовании, где подробно прописаны все условия, сроки, требования, которые должны соблюдаться, указана сумма вознаграждения. Назначается время госпитализации.
На какой период и куда госпитализируется доброволец и к каким процедурам он должен быть готов?
У нас есть стационарное отделение, которое находится на базе Минского областного клинического госпиталя инвалидов ВОВ имени П. М. Машерова. Как правило, госпитализация составляет 36 часов, и это выходные дни, то есть суббота и воскресенье. Через неделю — повторная госпитализация на тот же срок. В день госпитализации обязательно повторяется анализ мочи на содержание психотропных, наркотических средств, чтобы убедиться, что человек не зависим от каких-либо веществ и не употреблял их накануне, что может повлиять на качество испытаний. Женщины повторно проходят тест для исключения беременности.
Суть исследования состоит в том, что испытуемый однократно принимает препарат — одну таблетку, капсулу или порошок в стандартной дозировке. После этого через определенные промежутки времени берутся образцы венозной крови, которые затем отправляются на исследование в аналитический отдел нашей лаборатории для определения фармакокинетических параметров.
Испытуемые делятся на 2 группы, например, по 20 человек в каждой. При первой госпитализации одна группа получает оригинальный препарат, другая — дженерик. При второй госпитализации — наоборот. То есть каждый испытуемый за время исследования принимает 2 таблетки.
На этапе госпитализации каждому добровольцу присваивается номер, и все взятые образцы маркируются номерами. Специалисты аналитического отдела не знают, в каком образце оригинальный препарат, а в каком дженерик, их задача — сравнить образцы между собой.
Во время госпитализации участники исследования находятся под постоянным наблюдением медицинского персонала. Дежурят врач-анестезиолог-реаниматолог, терапевт, медицинская сестра-анестезист, процедурные медсестры. Прием таблетки происходит под контролем персонала, препарат выдается в индивидуальном стаканчике, соблюдаются условия по приему. Факт приема препарата фиксируется врачом.
Выполнение манипуляций при ручной подготовке образца.
Какие еще условия должен соблюдать испытуемый во время госпитализации?
Существенное влияние на фармакокинетику могут оказать питание и питьевой режим, поэтому каждый прием пищи и воды фиксируется медперсоналом. Питание разработано диетологом, вся порция, которая выдается, должна быть съедена испытуемым. Если в протоколе прописан питьевой режим (ограничение или, наоборот, увеличение приема воды), это строго соблюдается. Определенное время после приема лекарственного препарата добровольцы, как правило, не должны принимать горизонтальное положение, а находятся в положении стоя или сидя.
Исключается тяжелая физическая нагрузка. Условия в отделении очень комфортные, есть возможность выхода в интернет, просмотра телевидения. Можно отдыхать, смотреть фильмы, слушать музыку, пользоваться гаджетами. Все изменения в самочувствии доброволец фиксирует в специальных листах для регистрации жалоб. Медперсонал их также фиксирует, например, жалобы на головокружение, бессонницу, слабость, тошноту, отсутствие аппетита или повышенный аппетит и т. д., хотя прием одной таблетки очень редко отражается на самочувствии.
Испытуемые уведомлены, что в палатах, процедурных кабинетах, коридорах установлены видеокамеры.
Видеонаблюдение не направлено на сбор информации о конкретном человеке, а осуществляется в целях текущего контроля за соблюдением требований протокола клинического испытания. В санузлах, разумеется, видео-камер нет, но доступ туда в определенный период после приема лекарственного препарата контролируется медперсоналом. Это необходимо для исключения сокрытия ситуаций, которые могут оказать влияние на результат испытания, например, рвоты.
Сколько раз в сутки у испытуемого забирается образец крови?
Забор крови происходит через определенные промежутки времени, в зависимости от программы исследования, в среднем за сутки это 24 образца, а за две госпитализации — около 60 образцов от одного испытуемого. Но, хочу заметить, они совсем небольшие по объему, поэтому за весь период испытаний взятое количество крови составляет порядка 300–350 мл, то есть значительно меньше, чем сдает донор крови за одну донацию.
Все пробирки промаркированы номерами, химики-аналитики не знают, где дженерик, а где оригинальный препарат.
А какое количество образцов предстоит исследовать при испытаниях одного препарата? Как происходит этот процесс и какое оборудование для этого используется?
Национальная антидопинговая лаборатория располагает всеми техническими возможностями для проведения биоаналитических исследований, мы очень хорошо оснащены самым современным, новейшим оборудованием трансконтинентальных мировых брендов — лидеров на рынке аналитического оборудования, в т. ч. имеется уникальное, единственное в Беларуси.
В зависимости от протокола испытаний и количества испытуемых при исследовании биоэквивалентности одного препарата анализируется от 2 000 до 5 000–6 000 образцов крови. Каждый образец проходит 2 этапа анализа. На первом происходит ручная подготовка образца — добавление реактивов, экстракция, выпаривание, разведение. Манипуляции выполняются в строго определенной последовательности, разработанной химиками с учетом химического состава действующего вещества конкретного лекарственного препарата. В итоге получается образец, подготовленный для дальнейшего автоматического анализа.
Образцы загружаются в приборы, работающие в автоматическом режиме круглосуточно. Технологический процесс контролируется специальными программами. Сотрудники наблюдают за ним, в т. ч. в режиме удаленного доступа. На этом этапе получаем первичные аналитические данные, которые затем обязательно перепроверяются специалистом. Это занимает достаточно много времени, но необходимо для исключения возможных ошибок автоматического подсчета. Финальный этап — проведение статистической обработки полученных данных и формирование итогового отчета, с которым заказчик обращается в Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении для регистрации лекарственного препарата и получения регистрационного удостоверения по результатам наших испытаний.
Контроль за работой оборудования.
Сколько всего клинических испытаний проведено в вашей лаборатории?
Порядка 80 клинических испытаний биоэквивалентности дженерических препаратов. Первое — в 2009 году, тогда это было единственное пилотное исследование. До 2018-го занимались лишь аналитическим этапом, постепенно организовали клинический этап (с госпитализаций добровольцев), сейчас у нас 2 отдела со штатными сотрудниками, которые задействованы только в проведении клинических испытаний. В настоящее время мы предоставляем полный комплекс услуг в сфере клинических испытаний лекарственных средств. Заказчик при обращении к нам с целью регистрации дженерического препарата получает услугу «под ключ» — от подготовки программы исследования до выдачи итогового отчета.
С огромной нагрузкой работали в период пандемии, когда возникла необходимость регистрировать препараты в кратчайшие сроки из-за их нехватки на рынке. Так было, например, с антикоагулянтными препаратами, в частности, содержащими в качестве действующего вещества ривароксабан. В 2020–2021 годах потребность в нем резко возросла. Белорусские производители были заинтересованы в скорейшей регистрации дженериков. Тогда мы практически без выходных в круглосуточном режиме проводили испытания, чтобы доказать биоэквивалентность производимых препаратов оригинальным.
С уверенностью могу сказать, что те лекарственные препараты, по которым мы проводили испытания биоэквивалентности и по результатам которых выдали положительное заключение, полностью соответствуют оригинальным.