В Минздраве прошла встреча рабочей группы по COVID-19. Главный внештатный специалист по инфекционным заболеваниям Минздрава, заведующий кафедрой инфекционных болезней БГМУ, доктор мед. наук Игорь Карпов, опираясь на данные мировых исследований, рассказал о некоторых аспектах лечения коронавирусной инфекции. Профильные специалисты обсудили вопросы использования гидроксихлорохина и ремдесивира, а также назначение глюкокортикоидов.
Свое выступление профессор Карпов начал с напоминания о самых важных задачах амбулаторного звена, а именно выделении групп риска и своевременной госпитализации пациентов, у которых с большой вероятностью произойдет дальнейшее ухудшение. Многие возрастные пациенты «засиживаются» дома, из-за чего в дальнейшем поступают сразу в реанимацию в критическом состоянии. Пациенты часто весьма дегидратированы после нескольких дней лихорадки. Надо помнить, что восполнение жидкости на ранних стадиях уменьшает вероятность появления тромбоза и различных осложнений. Это чрезвычайно важно, как и снижение температуры.
Говоря о необходимости антибиотикотерапии на амбулаторном уровне, профессор Карпов отметил, что профилактическое назначение антибиотиков, «чтобы бактериальная пневмония не наслоилась», абсолютно нецелесообразно. Прогрессирование заболевания обычно связано с усугублением вирусной пневмонии, развитием сосудистых осложнений, цитокиновым штормом, при которых смена антибактериальной терапии бесполезна. В спорных случаях вопрос о назначении антибиотиков может быть решен правильно с помощью дополнительных исследований — определения прокальцитонина, КТ, микробиологических методов.
Глюкокортикоиды
До сих пор проводятся исследования и обсуждаются вопросы о наиболее рациональных сроках и режимах дозирования глюкокортикоидов в лечении COVID-19. Экспертные группы ВОЗ пытаются конкретизировать и уточнить рекомендации по этому вопросу.
Потенциальная польза глюкокортикоидов:
- купирование гипервоспалительного иммунного ответа и прогрессирования заболевания;
- возможное уменьшение повреждения легких и внелегочных осложнений;
- уменьшение вероятности развития выраженного фиброза легких.
Потенциальные риски тоже существуют, однако они не столь значимы, как представлялось ранее.
По данным исследования RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy), назначение дексаметазона в стандартной дозе 6 мг на 1/3 уменьшало риск 28-дневного летального исхода у пациентов на ИВЛ и на 1/5 у пациентов, нуждавшихся только в поддержке кислородом. Дексаметазон не влиял на выживаемость пациентов, не требовавших респираторной поддержки. Раннее назначение данного препарата не приводило к значимой клинической эффективности. Благоприятна комплексная терапия с тоцилизумабом (по соответствующим показаниям).
Согласно приказу МЗ РБ № 1195 от 11.11.2020, в общесоматическом отделении глюкокортикоиды могут быть назначены пациентам с подтвержденной инфекцией COVID-19 и двухсторонним поражением легких (по результатам КТ грудной клетки или рентгенографии грудной клетки), нуждающимся в подаче кислорода через носовые канюли не менее 5 л/мин в прон-позиции и сохранении SpO2 не выше 92 %.
Назначение глюкокортикоидов в общесоматических отделениях:
- для парентерального введения препаратом выбора является метилпреднизолон 0,5–1 мг/кг на введение, внутривенно болюсно или титрованием каждые 12 часов в течение 3-х суток, с постепенным снижением дозы на 20–25 % на введение каждые 1–2 суток в течение 3–4 суток, далее на 50 % каждые 1–2 суток до полной отмены (общая продолжительность терапии не менее 10 суток);
- в качестве альтернативы может быть использован дексаметазон внутривенно капельно (8–12 мг/сут 3 дня, далее 4–8 мг/сут с 4 по 6 дни с последующим снижением на 50 % каждые 3 суток до полной отмены) или преднизолон 0,8–1,2 мг/кг на введение, внутривенно болюсно или титрованием каждые 12 часов в течение 3-х суток, с постепенным снижением дозы на 20–25 % на введение каждые 1–2 суток в течение 3–4 суток, далее на 50 % каждые 1–2 суток до полной отмены (общая продолжительность терапии не менее 10 суток);
- внутрь возможно назначение глюкокортикоидов в эквивалентных дозах: метилпреднизолон 32 мг/сут, дексаметазон 6 мг/сут, преднизолон 40 мг/сут до 10 дней.
Выводы
- Оптимальные глюкокортикоидные препараты, режимы дозирования, длительность и время начала их введения еще могут уточняться, однако «использование системных кортикостероидов более предпочтительно по сравнению с их неиспользованием и рекомендуется у пациентов с как минимум тяжелой формой COVID-19» (настоятельная рекомендация, основанная на фактических данных средней степени убедительности).
- У пациентов, нуждающихся во вспомогательной респираторной поддержке в гипервоспалительной фазе COVID-19, могут быть полезны малые дозы глюкокортикоидов.
- У реанимационных пациентов с развившимся острым повреждением легких/РДС глюкокортикоиды могут помочь стабилизировать состояние в ближайший период времени, однако их влияние на выживаемость, риск вторичных осложнений и другие неблагоприятные исходы предстоит изучить.
- Применение кортикостероидов для лечения пациентов с нетяжелым течением COVID-19 не рекомендуется (условная рекомендация, основанная на фактических данных низкой степени убедительности).
Юрий Горбич:
Я хотел бы обратить внимание на применение глюкокортикоидов на амбулаторном этапе без дыхательной недостаточности. Это классический пример создания себе грандиозных проблем с последующим героическим решением. На ранних этапах заболевания назначение глюкокортикоидов увеличивает объем поражений, отодвигает цитокиновый шторм на более поздние сроки.
Ремдесивир
Это нуклеотидный аналог аденозин трифосфата, ингибирует RdRp, вызывая преждевременную терминацию транскрипции РНК.
Стандартный режим дозирования: 200 мг в/в первые сутки, затем 100 мг в/в ежедневно 4 дня. Инфузия осуществляется за 30–120 минут согласно инструкции. При удовлетворительной переносимости рекомендуется более быстрое введение (30 минут).
Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продолжено еще 5 дней (до 10 дней).
Большинство исследований осторожно говорят о данном лекарственном средстве. Тем не менее опыт его использования признается в общем положительным, особенно в отношении определенных групп пациентов.
Исследование Solidarity (ВОЗ):
- Рандомизированное, мультицентровое, 30 стран, более 11 000 госпитализированных с COVID-19.
- Сравнение 5 лекарственных средств: ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, интерферон, интерферон+лопинавир/ритонавир — против плацебо.
- Среди 2 743 пациентов, получавших ремдесивир, не наблюдалось снижения 28-дневной летальности по сравнению с группой плацебо (2 708 пациентов): 11,0 % (301 случай) против 11,2 % (303 случая), (ОР=0,95, 95 % CI 0,81–1,11, p=0.50).
Исследование Wang et al., Китай, Ухань:
- Рандомизированное, двойное слепое исследование, 237 пациентов (intention-to-treat).
- Ремдесивир против плацебо 10 дней у пациентов с тяжелым COVID-19.
- В группе ремдесивира по сравнению с плацебо отсутствовали различия по времени до наступления клинического улучшения (отношение шансов 1,23, 95 % ДИ 0,87–1,75).
- Исследование остановлено после набора 50 % от исходно планируемой популяции из-за изменения эпидемиологической ситуации.
- Достигнутая мощность — 58 %. таким образом, результаты неоднозначны.
Гидроксихлорохин
Вопрос применения этого лекарственного средства стал самым обсуждаемым. Представители ГомГМУ предложили исключить гидроксихлорохин из назначений при COVID-19 на основании того, что в большинстве международных рекомендаций данный препарат отсутствует. Его эффективность не доказана, зато имеет место высокая кардиотоксичность, что представляет опасность при лечении многочисленных пациентов пожилого возраста с кардиологическими осложнениями.
Игорь Карпов:
Действительно, в настоящее время большинство стран мира отказались от его применения. Снизилось и число исследований в отношении этого препарата, хотя остается определенный интерес к раннему, в том числе внебольничному использованию гидроксихлорохина.
В апреле 2020 года после ознакомления с первыми результатами исследования Solidarity я предложил уйти от использования гидроксихлорохина, но не был поддержан коллегами. Сейчас я прошу высказаться специалистов разных профилей и рассказать о своем опыте работы с этим препаратом. На мой взгляд, необходимо с определенной долей осторожности относиться к этому вопросу.
Выводы
- Влияние на благоприятный исход заболевания продемонстрировано в исследованиях, где гидроксихлорохин назначался в ранние сроки инфекции и до развития проявлений дыхательной недостаточности.
- Вероятно, роль гидроксихлорохина у пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией ограничена и нуждается в дальнейшем уточнении в рандомизированных клинических исследованиях.
- Возможная тема обсуждения использования гидроксихлорохина в Республике Беларусь — раннее назначение пациентам группы риска по тяжелому и осложненному течению заболевания под строгим контролем.
Наталья Мартусевич:
Поддерживаю точку зрения Игоря Александровича. Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы, подтверждающей эффективность гидроксихлорохина у пациентов с коронавирусной инфекцией, годовой опыт его использования в нашей стране позволяет сделать заключение о целесообразности его применения, но для определенной категории пациентов.
С нашей точки зрения, гидроксихлорохин может рассматриваться как дополнительное иммуносупрессивное средство, снижающее риск развития цитокинового шторма у пациентов с прогностически неблагоприятным вариантом течения при условии его назначения до 7-го дня болезни.
Анализируя опыт применения гидроксихлорохина, в частности в 6-й ГКБ Минска, следует отметить некоторую тенденцию к снижению клинической эффективности препарата при применении во вторую волну. Причина этого не совсем ясна.
Возможно, это связано в дисрегуляцией иммунного ответа после перенесенной ранее коронавирусной инфекции, возможно, с появлением множественных мутаций вируса, а быть может, и с более поздним назначением гидроксихлорохина. Последнее, вероятно, связано с более частым стертым дебютом болезни во вторую волну и неправильной трактовкой длительности болезни.
Исходя из механизма действия гидроксихлорохина, опыта его применения в ревматологии, было бы интересно проанализировать, как назначение данного препарата до 7-го дня влияет на развитие и течение постковидного синдрома. Гипотетически можно предположить снижение выраженности постковидного синдрома, уменьшение частоты кожных проявлений (васкулиты и др.). Но этот вопрос на сегодняшний день открыт и требует проведения дополнительных исследований и более глубокого научного обоснования.
Лариса Гавриленко:
Для решения вопроса об исключении гидроксихлорохина из временных рекомендаций необходимо проанализировать ситуацию по завершенным клиническим исследованиям. В настоящее время на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 270 клинических испытаний.
Доказательная база по гидроксихлорохину все время менялась, и это находило отражение в наших нормативных документах. На сегодняшний день большинство исследований по оценке эффективности гидроксихлорохина говорят о том, что он действительно эффективен при раннем назначении, даже до поступления в стационар. Однако экспериментальное назначение гидроксихлорохина для ковид-пациентов вызывает определенную обеспокоенность у врачей амбулаторного звена. Поэтому препарат назначают только в стационаре.
Применение гидроксихлорохина необходимо исключить у больных с гипокалиемией, гипомагниемией и не допускать совместного применения с респираторными фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин), макролидами (кларитромицин, азитромицин), поскольку в данных случаях имеет место потенциально опасное лекарственное взаимодействие с риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий. В группах риска необходим динамический контроль ЭКГ.
Юрий Горбич:
В 2020 году гидроксихлорохин назначался в наших стационарах повсеместно. При этом нет множества данных по кардиотоксичности гидроксихлорохина в используемых дозах у данной конкретной категории пациентов.
В результате дискуссии большинство участников рабочей группы проголосовали за то, чтобы оставить гидроксихлорохин во временных рекомендациях с ограничениями. В ближайшее время будут подготовлены условия назначения и режима дозирования препарата, а также рекомендации по выбору контингента пациентов, у которых польза применения превышает риск.