Чтобы положить конец пандемии, миру нужны интраназальные вакцины против COVID-19, считают авторы редакционной статьи в рецензируемом научном журнале Science Immunology.
Иммунитет на «входных воротах»
Спустя всего 10 месяцев после первоначального секвенирования генома вируса SARS-CoV-2 две мРНК-вакцины продемонстрировали 95 % эффективность против симптоматической инфекции в ходе рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний с участием более 74 тысяч человек. Однако SARS-CoV-2 изменил правила игры. В течение первого года пандемии эволюция вируса протекала медленно, без каких-либо значимых последствий, но с тех пор сменилась целая череда вызывающих обеспокоенность вариантов с возрастающей трансмиссивностью и способностью уклонения от иммунитета, кульминацией которых стала линия «омикрон».
В связи с этим резко снизилась способность вакцинации и бустерных прививок блокировать заражение. Назрела серьезная клиническая потребность в прерывании цепочек передачи, предотвращении частых прорывных инфекций и достижении высокого уровня стойкой защиты от тяжелого заболевания, не говоря уже о предотвращении последствий инфекции SARS-CoV-2, таких как постковидный синдром и длительный COVID-19.
Вот почему растет внимание ученых к возможности применения назальных вакцин, позволяющих достичь мукозального иммунитета, дополняющего и, вероятно, усиливающего иммунитет, приобретаемый с помощью внутримышечных инъекций. Новые исследования проливают свет на недостатки существующих вакцин, которые не позволяют достичь иммунитета слизистой оболочки дыхательных путей против «омикрона», и на то, насколько проще добиться этого с помощью назальной вакцины.
Стратегия поиска вариантов специфической или поливалентной вакцины против «омикрона» BA.1, на разработку и проверку которой ушло более 7 месяцев с момента, как было установлено, что этот штамм распространяется в Южной Африке, вряд ли поможет решить фундаментальные проблемы. Даже специфические вакцины против варианта BA.5, которые могут быть доступны к концу 2022 года, скорее всего, устареют к тому времени — слишком велика вероятность появления новых вариантов.
Исследования упрямо указывают на главный недостаток внутримышечных уколов — они не обеспечивают иммунитет слизистой оболочки на уровне тканей, но с этим вполне справляются назальные/пероральные вакцины.
Возможность широкой защиты от сарбековирусов с помощью интраназальной неадъювантной вакцинации белком спайк-субъединицы через различные промежутки времени (от нескольких дней до нескольких месяцев) после клинически одобренных внутримышечных уколов мРНК-вакцины (так называемый prime and spike) подтверждена на мышиной модели: вызван сильный защитный мукозальный иммунитет через CD8+ и CD4+ Т-клетки памяти, В-клетки памяти и IgA и значительно снижена вирусная нагрузка в верхних и нижних дыхательных путях.
Что показывают исследования
Помимо традиционных параметров циркулирующих антител, В- и Т-клеточного иммунитета в крови, на мышиной линии оценивался иммунитет бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) для конкретной характеристики слизистой нижних дыхательных путей, тканерезидентных В- и Т-клеток памяти, которые являются неотъемлемой частью защиты. Во второй части исследования с участием людей результаты 19 вакцинированных сравнивались с 10 выздоровевшими от COVID-19 и 5 непривитыми.
Несмотря на сопоставимые циркулирующие нейтрализующие антитела против вариантов D614G, «дельта» и «омикрон», у вакцинированных участников были значительно более низкие титры нейтрализующих антител против всех вариантов в БАЛ по сравнению с группой выздоровевших. Более того, в группе вакцинированных было значительно меньше резидентных S-специфических CD4/CD8 T-клеток и RBD-специфических В-клеток памяти, чем в группе с перенесенным COVID-19. Эти наблюдения являются важным дополнением к другим исследованиям, в которых сообщалось о более высоком уровне антител в слизистой оболочке (слюне) у лиц с предшествующим COVID-19 по сравнению с вакцинированными и об образовании тканерезидентных Т-клеток в течение 6 месяцев после заражения.
Также в экспериментах на мышиной модели грызунам, ранее вакцинированным двумя дозами мРНК-вакцины, вводили бустер, состоящий из внутримышечной инъекции мРНК, интраназального рекомбинантного белка тримера шипа плюс адъюванта cGAMP (агонист стимулятора генов интерферона, STING) или интраназального аденовирусного вектора, кодирующего шип (AD5-S) «предкового» варианта. При внутримышечном и назальном введении тримера шипа с cGAMP в БАЛ индуцировались только слабые нейтрализующие антитела, в отличие от очень высоких уровней при назальном введении AD5-S. Это было справедливо как против «предкового» штамма, так и против линии «омикрон» (BA.1.1).
В подтверждение мукозального иммунитета, достигнутого путем интраназального введения, было отмечено повышение уровня специфических IgA в БАЛ S-1 и RBD, а также тканерезидентного Т-клеточного иммунитета после назального бустера с рекомбинантным шипом или AD5-S. Аналогичные данные о повышении уровня мукозальных IgA и тканерезидентных клеток памяти получены после назального бустера неадъювантным рекомбинантным S-белком после праймирования мРНК.
Подводные камни
Данные исследований обнадеживают, но необходимо осознавать трудности, связанные с использованием клинически эффективной и безопасной назальной вакцины, что в прошлом имело ограниченный успех, пишут авторы статьи. FluMist, модифицированная в 2018 году, является единственной интраназальной вакциной, одобренной FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и медикаментами США). Хотя она теперь квадривалентная и имеет эффективность, сопоставимую с прививками от гриппа, контингент для использования ограничен (например, нежелательна для людей в возрасте 50 лет и старше, а также лиц с ослабленным иммунитетом и беременных).
Но грипп, считают эксперты, представляет собой иной и даже более грозный в части мутаций вызов по сравнению с SARS-CoV-2. Если вакцины от COVID-19 вначале показывали эффективность 95 % даже против симптоматических инфекций, то вакцины от гриппа к такому уровню защиты не приближались никогда. Специалисты рассматривают этот факт как большую уязвимость SARS-CoV-2 для профилактических препаратов.
Поскольку вирус продолжает ускоренными темпами уклоняться от иммунного ответа и повышать свою трансмиссивность, необходимо срочно добиться популяционного иммунитета слизистой оболочки дыхательных путей. Цель прервать цепь передачи вируса на индивидуальном и популяционном уровне поставит человечество в гораздо более выгодное положение для достижения сдерживания вируса, попутно сократив число заболевших и страдающих длительным COVID-19. Хотя мы слишком долго ждали такой инициативы, новая молниеносная операция позволит нам опередить вирус и вернуть первоначальный успех вакцин от COVID-19», — пишут авторы статьи.
Комментарий
Юрий Горбич, заведующий кафедрой инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО, кандидат мед. наук, доцент:
— В настоящее время большого объема доказательных данных по назальным вакцинам против COVID-19 нет. Есть международный опыт, в том числе российский, и он в абсолютном своем большинстве положительный. Единственное, о чем сейчас можно говорить с уверенностью касательно противоковидных назальных вакцин, — об их безопасности.
С другой стороны, по данным патофизиологических, доклинических и результатов первых клинических испытаний, такие вакцины демонстрируют очень неплохие возможности преимущественно за счет развития местного иммунитета на слизистых оболочках и Т-клеточного иммунитета в местах проникновения вируса.
Высказываются даже вполне обоснованные мнения, что эти вакцины могут оказать значительный эффект на прекращение пандемии COVID-19, так как направлены на развитие иммунитета в области основных входных ворот коронавирусной инфекции, что значимо влияет на возможности распространения вируса в популяции.
Поэтому интраназальные вакцины могут выступать в качестве бустерной дозы при предшествующей вакцинации парентеральными вакцинами, поскольку последние не обеспечивают развитие местного иммунитета наравне с общим иммунным ответом.
Столкновение с проблемой нос к носу
Научный журнал The Scientist провел опрос среди специалистов по инфекционным заболеваниям и микробиологов. В опубликованном исследовании назальные вакцины названы будущим борьбы с COVID-19, они позволят не просто защитить от тяжелого течения заболевания, но и предотвратить появление новых штаммов коронавируса и эффективно останавливать его распространение. Российский интраназальный препарат «Спутник» вошел в список эффективных вакцин по результатам опроса.
Существующие вакцины против COVID-19 обеспечивают надежную защиту от тяжелых заболеваний и смерти, утверждают специалисты. Однако они не полностью предотвращают распространение SARS-CoV-2. В результате, хотя эти вакцины спасли бесчисленное число жизней, маловероятно, что они сами по себе остановят передачу вируса и предотвратят появление новых вариантов. Научное сообщество достигло понимания, что обновление состава вакцин — тупиковый путь при такой скорости изменения вируса. Не получается пока вносить обновления часто, быстро производить вакцины в достаточном количестве и в короткий срок проводить кампанию вакцинации.
Внутримышечные инъекции вызывают системный иммунитет, но практически не дают иммунного ответа в слизистой оболочке носа, через которую респираторные вирусы, такие как SARS-CoV-2, обычно попадают в организм. Тем не менее этот так называемый мукозальный иммунитет, по мнению опрошенных The Scientist экспертов, является одним из лучших способов полностью подавить распространение вируса в сообществе.
Нилтье ван Доремален, вирусолог, младший научный сотрудник Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) США:
В идеальной ситуации нужно полностью блокировать передачу вируса среди вакцинированных людей, но общий консенсус сейчас сводится к тому, что внутримышечным вакцинам будет очень трудно достичь этого. Ученые не утверждают, что интраназальные вакцины полностью справятся с этой задачей, но мы думаем, что они вызовут значительные улучшения.
Интраназальные вакцины, впрочем, могут вызывать как мукозальный, так и системный иммунный ответ; доставляются они через носовую полость, чаще всего в виде аэрозольного спрея, хотя рассматривались также капли, порошки и гели для назального введения. Некоторые вакцины против гриппа и других вирусов разрабатывались еще до пандемии COVID-19, но ни одна из них не перешла на позднюю стадию испытаний (кроме американской FluMist от гриппа). Иными словами, по сравнению с внутримышечными инъекциями, «у нас не так много опыта применения интраназальных вакцин на людях», считает Флориан Краммер, вирусолог из школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай.
Флориан Краммер, вирусолог и вакцинолог из школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай:
Если мы сможем создать иммунитет в верхних дыхательных путях против широкого спектра респираторных вирусов... мы сможем не просто вернуться к прежнему состоянию здоровья, но и улучшить здоровье человека в глобальном масштабе против очень широкого спектра вирусов.
В связи с появлением COVID-19 интерес к этому подходу резко возрос. Как минимум 12 назальных спреев или капель против COVID-19 в настоящее время проходят исследования на людях либо в качестве первичной иммунизации, либо в качестве ревакцинации, причем 3 достигли уровня рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний (см. таблицу).
Акико Ивасаки, иммунолог высшей школы медицины Йельского университета:
На данном этапе пандемии нам нужна вакцина, блокирующая инфекцию, а не просто вакцины, которые защищают только от тяжелой болезни.
Будучи относительно малоизученным подходом к вакцинации, введение назальных вакцин неизбежно столкнется с множеством препятствий. Очевидно, например, что подходы к измерению мукозального иммунитета отстают от подходов, направленных на системный иммунитет, и это усложняет демонстрацию эффективности назальных вакцин по сравнению с более традиционными инъекционными версиями. Однако для многих разработчиков преимущества затмевают эти недостатки. Помимо того что назальные вакцины потенциально лучше блокируют передачу респираторных вирусов (число исследований, подтверждающих это, постоянно растет), их легче вводить, особенно детям и людям с боязнью уколов.
Назальные вакцины легче вводить, поэтому они не требуют обученного персонала, что делает их более доступными для стран с низким и средним уровнем дохода.
Непростая история назальных вакцин
В России назальный спрей против гриппа появился еще в 1987 году, а в 2009 году ВОЗ одобрила эту технологию для австралийского разработчика BioDiem, и с тех пор вакцина производится компаниями в Индии, Китае и Таиланде. Одна из ранних назальных вакцин, одобренных в Швейцарии в 1997 году, была изъята с рынка 4 года спустя после того, как данные показали повышенный риск развития паралича Белла после вакцинации по сравнению с контрольной группой.
В США первая назальная вакцина появилась в 2003 году, когда FDA одобрило FluMist, живую аттенуированную вакцину против гриппа. Но в 2016 году Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) рекомендовали не использовать FluMist после того, как исследования показали, что она менее эффективна, чем внутримышечные прививки. Однако уже в 2018 году переработанная версия FluMist была допущена CDC к применению. В процессе находится небольшое количество других кандидатов среди вакцин с интраназальным введением не только против гриппа, но и против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и коклюша.
С конца 2019 года несколько компаний нацелились на создание назальной вакцины против SARS-CoV-2. В некоторых случаях не требовалось никакого изменения состава; внутримышечная вакцина могла быть просто аэрозолизирована в спрей. Это относится к аденовирусно-векторным вакцинам, в которых используются лишенные репликации «простудные» вирусы, естественным образом инфицирующие носовой проход и доставляющие туда свой груз антигенов SARS-CoV-2 или антиген-кодирующих последовательностей.
При этом в контексте назальной профилактики против COVID-19 уже зафиксировны отдельные неудачи. В середине 2021 года компания Altimmune отказалась от AdCOVID, аденовирусной интраназальной вакцины, которая была одной из первых в клинических испытаниях. В пресс-релизе в конце прошлого года еще одна американская компания заявила, что, согласно предварительным результатам первой фазы, вакцина вызвала более низкий, чем ожидалось, антительный ответ и в носу, и в крови.
Тем временем некоторые страны уже имеют назальные вакцины против COVID-19, например, Россия, Индия, Китай, Великобритания. Причем вакцина Astra Zeneca показала лучший гуморальный ответ при интраназальном введении, чем при внутримышечном. Компания Codagenix объявила о положительных результатах — сильной клеточной иммунной реакции и реакции антител слизистой оболочки против «омикрон» BA.2 и о том, что ее вакцина будет включена в сеть многоцентровых клинических испытаний ВОЗ.
Первой в мире зарегистрированной назальной вакциной от COVID-19 стал разработанный НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи препарат, который уже используется для ревакцинации в России. По словам директора института Александра Гинцбурга, интраназальная вакцина «Спутник» особенно эффективна против высокотрансмиссивного варианта «омикрон» и других новых вариантов не только с точки зрения защиты от инфекции, но и с точки зрения предотвращения ее передачи.
Испытания назальных вакцин против covid-19
Вызовы для «верхнего» маршрута
Хотя эксперты, беседовавшие с The Scientist, согласны с тем, что назальные вакцины многообещающие, они говорили о трудностях, с которыми может столкнуться этот пока еще далеко не самый распространенный подход. Важной причиной относительной сложности интраназального пути разработки вакцин является отсутствие стандартизированных тестов для определения мукозального иммунитета. Исследователи могут измерить системный иммунитет с помощью установленного анализа, определяющего уровень антител в крови.
Результаты этого анализа, объясняют эксперты, могут быть использованы для обоснования заявки на ускоренное утверждение новой вакцины до того, как производитель покажет снижение инфекции в крупных реальных испытаниях эффективности, которые требуют много времени и затрат. В некоторых странах подобные стандарты были использованы для разрешения новых вакцин от COVID-19, но поскольку интраназальные вакцины, как правило, вызывают более низкий уровень антител в крови, чем инъекционные, вероятность того, что они будут соответствовать этому стандарту, ниже. Это не означает, что они менее эффективны, подчеркивают специалисты, просто анализы крови ничего не говорят о вырабатываемом мукозальном иммунитете. И может оказаться, что титры ниже, хотя вакцина на самом деле работает лучше.
Еще одна проблема — набор достаточного количества участников для проведения клинических испытаний, особенно для тестирования первичной иммунизации. Поэтому многие компании, разрабатывающие назальные вакцины, испытывают сразу оба варианта (и в том числе в ходе ревакцинации). Вирусолог из NIAID Винсент Мюнстер говорит, что такой подход как нельзя кстати, поскольку за последние два года пересмотрели традиционное мнение о том, что в плане организации бустеры по сути та же первичная вакцинация, и вывести на рынок назальную вакцину должно быть «немного проще» из-за большого разнообразия бустерных схем.
Что же касается того, какие из назальных вакцин станут использоваться массово, пока можно только гадать. Сегодня разрабатывается множество подходов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Куда важнее провести клинические испытания и изучить все данные, как только они появятся, а не заниматься предсказаниями.
В настоящее время как минимум 12 назальных спреев или капель против COVID-19 в широком диапазоне — от аденовирусных генов для вирусных антигенов до рекомбинантных белковых препаратов и живых аттенуированных вакцин — проходят испытания на людях либо в качестве первичной иммунизации, либо в качестве ревакцинации.
Комментарий
Тамара Амвросьева, заведующая лабораторией инфекций с природным резервуаром РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, доктор мед. наук, профессор.
Что известно о назальных вакцинах против COVID-19?
— В течение 2021–2022 годов пандемия COVID-19 сопровождалась постоянным появлением новых вариантов SARS-CoV-2 с возрастающей трансмиссивностью и уклонением от иммунитета, что привело к резкому снижению эффективности вакцинации в отношении предотвращения инфицирования и дальнейшей передачи вируса.
Результаты многочисленных исследований по изучению иммунитета к SARS-CoV-2 свидетельствуют о том, что основным отличием его состояния у переболевших COVID-19 (реконвалесцентов) от вакцинированных лиц является высокий уровень местного мукозального иммунитета, приобретенного в результате инфекции. Мукозальный иммунитет формируется непосредственно в воротах инфекции, он чрезвычайно важен для создания эффективной и длительной защиты от заражения. Вместе с тем вакцины, разрешенные сегодня к применению против COVID-19, не вызывают развития местного иммунитета, так как все они вводятся внутримышечно.
На сегодняшний день установлено, что использование назальных вакцин позволяет сформировать местный иммунитет слизистых дыхательных путей, включающий RBD-специфические IgA и B-клетки памяти, а также спайк-специфические CD4 и CD8 Т-лимфоциты. Кроме того, применение интраназальных вакцин вызывает также успешное формирование системного иммунного ответа на инфекцию.
Одним из важных преимуществ назальных вакцин является тот факт, что их применять проще — нет рисков, которые связаны с введением иглы в кровоток. Назальную вакцину необязательно держать замороженной, а значит ее легче транспортировать.
Основная сложность в разработке интраназальных вакцин — преодоление защитных систем организма для доставки антигенов антигенпрезентирующим клеткам респираторного тракта. Ведь слизистая носоглотки имеет множество механизмов защиты для предотвращения попадания в организм вирусов. Исходя из этого работа по созданию интраназальных вакцин сегодня особенно активно ведется в направлении разработки специальных адъювантов и систем доставки, которые позволят успешно решить эту проблему.
В настоящее время в клинической разработке в разных странах находятся 12 назальных вакцин, 4 из которых достигли третий фазы испытаний: векторная вакцина BBV154 индийской компании Bharat Biotech, векторная вакцина DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1 китайской компании Beijing Wantai Biological, живая аттенуированная вакцина CoviLiv американской компании Codagenix, субъединичная вакцина Razi Cov Pars производства иранского концерна Razi Vaccine and Serum Research Institute.
Назальная форма вакцины «Гам-КОВИД-Вак» («Спутник V») зарегистрирована в России в апреле 2022 года в виде спрея. Ее планируют использовать для бустерной иммунизации лиц в возрасте 18 лет и старше. Ожидается, что она сформирует иммунную защиту на слизистой оболочке верхних дыхательных путей и будет способствовать преодолению проблемы снижения эффективности вакцинопрофилактики COVID-19 в условиях регулярно появляющихся новых геновариантов SARS-CоV-2.
Однако следует иметь в виду, что назальная форма вакцины не сможет заменить инъекционную. По мнению ее разработчиков, «смысл назальной вакцины в том, чтобы дать дополнительную защиту от распространения вируса. Это было бы полезно против более заразных штаммов, если учитывать, что вирус эволюционирует в сторону большей заразности» (Александр Гинцбург, директор НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи).
В феврале 2022 года стартовали клинические испытания еще одной российской вакцины — GNR-099 от компании «Генериум». Вакцина будет состоять из двух компонентов: внутримышечного и назального. При этом технология назальной формы основана на разработках НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи.
В Беларуси разработки по созданию назальных вакцин на сегодняшний день не проводятся.