Клинические фармакологи обсуждают, что точно известно на сегодняшний день по применению части препаратов в качестве специфической противовирусной терапии при COVID-19. (Начало материала здесь).
Считается, что препарат тоцилизумаб (применяемый в лечении ревматоидного артрита) дает положительный эффект при лечении пациентов с тяжелым течением COVID-19. За счет чего, по вашему мнению, достигается этот эффект и рекомендовали бы вы данный препарат?
Ирина Кожанова: Тоцилизумаб — генно-инженерный биологический препарат, блокатор рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) — не является средством лечения пневмонии или инфекции COVID-19. В республике препарат, в зависимости от формы выпуска, зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита и гигантоклеточного артериита. Смысл применения у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 состоит в купировании так называемого цитокинового шторма — реакции иммунной системы, суть которой в неконтролируемой и не несущей защитной функции активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов, что приводит к развитию ОРДС и потенциально летально.
Основным медиатором цитокинового шторма является ИЛ-6, соответственно, тоцилизумаб как блокатор рецепторов ИЛ-6 позволяет оказать по сути иммуносупрессивное действие, которое должно погасить гипериммунную реакцию и обеспечить разрыв порочного круга высвобождения цитокинов с распространением реакции на соседние ткани. Сегодня известно о нескольких независимых клинических исследованиях, посвященных анализу эффективности и безопасности тоцилизумаба для лечения пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией. Компания Roche сообщает о проведении совместной работы с FDA по запуску рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования 3-й фазы с целью оценки безопасности и эффективности препарата тоцилизумаб в дополнение к стандартной терапии у взрослых госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией. Это первое глобальное клиническое исследование тоцилизумаба по данному показанию. Ожидается, что в нем примут участие 330 пациентов во всем мире. Первичные и вторичные конечные точки исследования включают клинический статус пациентов, показатели летальности, необходимость искусственной вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Таким образом, тоцилизумаб — еще один препарат, назначение которого в настоящее время возможно только в рамках экспериментальной стратегии с получением от пациента согласия на применение и заполнением формы информированного согласия. Препарат назначается пациентам с интерстициальной пневмонией с тяжелой дыхательной недостаточностью; быстрым ухудшением дыхательной функции, которое требует неинвазивной или инвазивной вентиляции легких; наличием внелегочных дисфункций (например, септический шок или органная/полиорганная недостаточность); повышенным уровнем ИЛ-6 (>40 пг/мл) или, как альтернатива, — повышением уровня D-димеров >1500 нг/мл или прогрессирующим увеличением уровня D-димеров. При этом раннее назначение лекарственного средства тоцилизумаб показано в случае нуждаемости пациента во вспомогательной респираторной поддержке кислородом с большим потоком (преимущественно на 8–12-й день от появления первых симптомов).
Почему не рекомендуется отменять ингибиторы АПФ и статины (сартаны), если пациент их принимает? И почему пациенту, который ранее не принимал эти препараты, при наличии показаний не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, но рекомендуется назначать статины (сартаны)? 
Лариса Гавриленко: Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2) является функциональным рецептором для SARS-CoV-2, и предполагалось, что прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину может повысить риск неблагоприятного исхода при COVID-19 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако по мере накопления клинических наблюдений не было доказано более высокого риска летального исхода или иных неблагоприятных эффектов на течение COVID-19 при использовании ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину. Кроме того, появляются косвенные данные о возможном протективном действии этих препаратов. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют продолжить прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину.
Накоплено достаточно много доказательств дестабилизации сердечно-сосудистых заболеваний при коронавирусной инфекции, поэтому необходимо обратить внимание на обязательное сохранение проводимой антитромботической терапии под строгим контролем с учетом риска возможных кровотечений, проведение терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов к ангиотензину, статинами, бета-адреноблокаторами и при необходимости — антагонистами минералокортикоидных рецепторов.
В настоящее время проводятся рандомизированные клинические испытания с целью установить пользу/риск применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину у пациентов с АГ и коронавирусной инфекцией.
О важности назначения статинов. Помимо снижения уровня холестерина эти препараты обладают полиотропным эффектом — стимулируют противовирусный иммунитет, влияют на активность противовоспалительных цитокинов. Какие статины и в каких дозировках вы бы рекомендовали пациентам с подтвержденной коронавирусной инфекцией?
Лариса Гавриленко: В первую очередь необходимо отметить нерекомендованные препараты класса ингибиторов HMG-CoA редуктазы (статины) в комплексной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией — ловастатин, симвастатин — по причине неблагоприятных лекарственных взаимодействий, в том числе риска развития миопатии (рабдомиолиза) в сочетании с терапией лопинавиром/ритонавиром. Такие статины, как розувастатин и аторвастатин, могут применяться у пациентов, переносящих коронавируную инфекцию, по показаниям для вторичной профилактики развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в минимально эффективных дозах и с контролем безопасности (биохимический анализ крови: АСТ, АЛТ, КФК).
Какие диуретики можно применять с наименьшим риском лекарственного взаимодействия с противовирусными препаратами?
Лариса Гавриленко: Противопоказано применение калийсберегающего диуретика эплеренон при проведении терапии препаратом лопинавир+ритонавир.
В отношении других диуретиков сведения о потенциально опасных лекарственных взаимодействиях с экспериментальными противовирусными препаратами против коронавирусной инфекции SARS-CoV ограничены.
Возможно применение петлевых, тиазидных и тиазидоподобых диуретиков при отсутствии противопоказаний. Например, при проведении инфузионной терапии с целью профилактики отека головного мозга и отека легких целесообразно проводить инфузионную терапию на фоне форсированного диуреза фуросемидом.
Некоторое время назад противомалярийные препараты гидроксихлорохин и хлорохин были восприняты мировой общественностью как панацея при COVID-19. Известно также, что данные препараты оказывают некоторое иммуносупрессивное воздействие на организм. За счет чего достигается положительный эффект от данных препаратов? Когда нужно назначать их пациентам с COVID-19 и можно ли применять при отсутствии положительного теста?
Ольга Садовская: Механизм действия противомалярийных препаратов при вирусных заболеваниях недостаточно изучен, опубликован ряд исследований о возможных вариантах воздействия. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что противовирусная активность хлорохина/гидроксихлорохина/мефлохина реализуется через увеличение эндосомального рН, что препятствует слиянию вируса с клеткой, а также за счет влияния на процессы гликозилирования рецепторов, таким образом блокируется проникновение вируса в клетку и его репликация.
Следует отметить, что гидроксихлорохин, используемый в лечении пациентов с COVID-19 в Беларуси, имеет достаточно широкий терапевтический интервал, т. е. разницу между терапевтической и токсической дозами, за счет этого обеспечивается возможность использования относительно высоких доз, и нежелательные лекарственные явления отмечаются редко. Тем не менее при использовании гидроксихлорохина обязательно регулярное выполнение ЭКГ с расчетом скорригированного интервала QT. Алгоритм такого мониторинга указан в нормативных документах Минздрава.
ЭКГ выполняется до назначения хлорохина/гидроксихлорохина/мефлохина с расчетом скорригированного интервала QT.
Контроль ЭКГ проводится через 2–3 часа после приема 2-й или 3-й дозы вышеуказанных препаратов, затем ежедневно до конца терапии.
Для пациентов, получающих лечение в условиях стационара, рекомендован следующий алгоритм. При удлинении интервала QTс на 60 мс и более или абсолютном QTc >500 мс (или >530–550 мс, если QRS >120 мс) рекомендовано отменить прием азитромицина и/или уменьшить дозу хлорохина/гидроксихлорохина/мефлохина; мониторинг ЭКГ продолжается ежедневно. Если интервал QTc остается увеличенным >60 мс и/или абсолютный QTc >500 мс (или >530–550 мс, если QRS >120 мс), необходимо пересмотреть соотношение польза/риск проводимой терапии, рассмотреть возможность прекращения приема гидроксихлорохина. Кроме этого обязателен ежедневный мониторинг и коррекция уровня сывороточного калия.
Для пациентов на амбулаторном лечении контроль безопасности терапии может выглядеть следующим образом. При наличии карантинных или ресурсных ограничений и риске по шкале Tisdale ≤6 дополнительная оценка ЭКГ не требуется.
В остальных случаях контроль ЭКГ проводится через 2–3 часа после приема 3-й дозы хлорохина/гидроксихлорохина/мефлохина. При удлинении интервала QTс на 30–60 мс и более или абсолютном QTc >500 мс (или >530–550 мс, если QRS >120 мс) следует рассмотреть возможность прекращения терапии или перевода пациента на стационарное лечение.
Относительные противопоказания к применению комбинации гидроксихлорохин/хлорохин/мефлохин + азитромицин:
- установленный врожденный синдром удлинения интервала QT;
- для стационарных пациентов: базовый QTс >500 мс (или >530–550 мс, если QRS >120 мс) или риск Tisdale ≥11 + отсутствие возможности контролировать QTс с помощью последовательных ЭКГ (см. табл.);
- для амбулаторных пациентов: базовый QTс >480 мс (или >510–530 мс, если QRS >120 мс) или риск Tisdale ≥11.
Таблица. Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с лекарственными средствами, Tisdale et al.
По совокупности данных исследований гидроксихлорохина на сегодняшний день представляется, что максимальную пользу от его применения могут получить пациенты на ранних стадиях заболевания при наличии факторов риска неблагоприятного течения коронавирусной инфекции. К таким факторам риска относятся следующие: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, морбидное ожирение, хронические сердечно-сосудистые заболевания с сердечной недостаточностью, хронические заболевания легких, онкологические заболевания, иммуносупрессия. Однако гидроксихлорохин по-прежнему назначается пациентам с тяжелым течением COVID-19 (тяжелая пневмония, ОРДС) и в случае развития осложнений (сепсис и септический шок, тромбоэмболические осложнения, моно- или полиорганная недостаточность, тромбоцитопения, нарушение сознания).
Применение гидроксихлорохина возможно только у пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19. Назначение осуществляется посредством проведения врачебного консилиума и при обязательном наличии информированного согласия пациента или его законных представителей.
Появляется все больше данных, что высокие дозы гидроксихлорохина, особенно в сочетании с азитромицином, опасны для пациентов с факторами риска по сердечно-сосудистой системе.
Ольга Садовская: Используемые стандартные дозы гидроксихлорохина переносятся пациентами удовлетворительно, но требуют постоянного мониторинга нежелательных явлений, особенно при комбинированной терапии. Действительно, появляются публикации, указывающие на потенциальную опасность применения высоких доз гидроксихлорохина. Так, контролируемое рандомизированное исследование в Бразилии было досрочно прекращено по соображениям безопасности. В группе пациентов, получавших высокие дозы гидроксихлорохина (курсовая доза составила 12 г, в группе стандартного режима дозирования 2,7 г), была отмечена тенденция к более высокой летальности, связанной с развитием фатальных желудочковых аритмий вследствие удлинения интервала QT. Эти данные очередной раз подчеркивают необходимость внимательного отношения к назначению гидроксихлорохина и обязательного контроля безопасности его применения.
Какова тактика в отношении пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты или варфарин, назначенные им ранее для профилактики инсульта, при имплантированных клапанах в сердце, с венозной тромбоэмболией в анамнезе? Следует ли заменить пероральные антикоагулянты на низкомолекулярные гепарины?
Ирина Романова: Прямые и непрямые антикоагулянты (как для перорального, так и для парентерального применения) относятся к категории жизненно важных препаратов, имеют четкие показания и противопоказания к медицинскому применению.
Пациентов с подтвержденной/вероятной инфекцией COVID-19 в отношении антикоагулянтной терапии можно разделить на две группы.
1. Пациенты, которые уже принимают пероральные антикоагулянты по показаниям, например, c постоянной формой фибрилляции предсердий, тромбозом глубоких вен в анамнезе и др. Если состояние пациента расценивается как легкое или средней степени тяжести, он продолжает принимать назначенные лекарственные средства в подобранной дозировке под тщательным контролем показателей коагулограммы, в том числе из-за риска лекарственного взаимодействия; пациенты в тяжелом состоянии, нуждающиеся в лечении в отделении анестезиологии и реанимации, скорее всего, будут переведены на парентеральные формы антикоагулянтов (тактика перевода пациента на парентеральные формы антикоагулянтов четко представлена в инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств).
2. Пациенты, не имеющие в анамнезе заболеваний, связанных с риском тромбообразования. Установлено, что вирусная инфекция COVID-19 ассоциируется с усилением свертываемости крови, что проявляется повышением уровня D-димера в плазме крови (один из параметров, который необходимо контролировать в процессе лечения и наблюдения за пациентом с подтвержденной/вероятной (клинически подтвержденной) инфекцией COVID-19). Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 предположительно связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ2 и является мишенью для вируса SARS-COV-2). Критериями назначения парентеральных форм антикоагулянтов могут быть совокупные изменения в общем анализе крови и коагулограмме (повышение уровня D-димера, протромбинового времени, фибриноген <2,0 г/л) или риск развития коагулопатии, который был стратифицирован по шкале сепсис-индуцированной коагулопатии. Выбор препарата (нефракционированный гепарин либо низкомолекулярные гепарины) зависит от возможностей наблюдения медицинского персонала и функции почек пациента с обязательной оценкой скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Особое внимание должно быть уделено пациентам пожилого возраста (эта категория пациентов может иметь несколько хронических заболеваний), пациентам с СД, АГ, ИБС, онкологическими и хроническими ревматологическими заболеваниями, заболеваниями с нарушением функции печени и почек, аллергиями.
Антикоагулянты имеют риск лекарственных взаимодействий, который необходимо рассматривать в каждом конкретном случае. Следует обратить внимание на взаимодействие антикоагулянтов с некоторыми антибактериальными препаратами (макролиды, фторхинолоны, цефоперазон, гликопептиды), что может сопровождаться усилением антикоагулянтного эффекта и повышением риска развития кровотечения. Дабигатран этексилат, ривароксабан могут приводить к повышению концентрации гидроксихлорохина в плазме крови. При необходимости их назначения стартовая терапия должна быть начата с минимальных дозировок. Не рекомендуется одновременное назначение не-витамин-К-зависимых антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатрана этексилата) с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром.
Требуется индивидуальный подход и постоянный мониторинг показателей свертывающей системы крови, общего анализа крови с коррекцией режима дозирования антикоагулянтов при необходимости.
Есть ли методы специфической профилактики COVID-19? Как относитьcя к рекомендации принимать медработникам гидроксихлорохин в профилактических целях? В Москве, например, начато такое клиническое исследование: любой врач, желающий в нем участвовать, подает заявку и получает гидроксихлорохин.
Ольга Садовская, врач — клинический фармаколог 6-й ГКБ Минска, клинический ординатор кафедры клинической фармакологии БГМУ:
— На современном этапе эффективной специфической профилактики COVID-19 не существует. Вакцина находится на стадии разработки и клинических исследований. Прием гидроксихлорохина с целью профилактики инфицирования SARS-CoV-2 на сегодняшний день не имеет убедительной доказательной базы. Проведенные исследования характеризуются либо очень маленьким масштабом, либо отсутствием группы контроля.
В России и ряде других стран в условиях высокого риска распространения инфекции рекомендовано проводить медикаментозную профилактику гидроксихлорохином/мефлохином у определенных категорий. В связи с тем, что на сегодняшний день отсутствуют научные доказательства профилактической эффективности хлорохина/гидроксихлорохина/мефлохина в отношении COVID-19, они должны использоваться исключительно в ходе клинических исследований или при наличии соответствующих национальных рекомендаций лечения и профилатики коронавирусной инфекции (в России это временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6). Сейчас по всему миру исследуется потенциал этих препаратов для лечения CоViD-19, и их эффективность при коронавирусной инфекции еще предстоит доказать.
Есть данные, что комбинация лопинавира и ритонавира повышает концентрацию в крови принимаемых пациентом антагонистов кальция и бета-блокаторов. Необходимо ли таким пациентам снижать назначенные ранее дозировки?
Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук:
— Лопинавир/ритонавир может повысить уровень концентрации в плазме крови блокаторов кальциевых каналов, таких как никардипин, нифедипин, фелодипин. Поэтому при необходимости их применения требуются клинический мониторинг терапевтического эффекта и вероятных нежелательных реакций и на основании этого коррекция доз.
Вследствие ингибирования препаратом лопинавир/ритонавир фермента CYP3A возможно повышение уровня альфа-адреноблокатора альфузозина, поэтому их совместное применение противопоказано ввиду возможного риска увеличения токсичности альфузозина, в первую очередь выраженной гипотензии.
По этой же причине ожидается увеличение концентрации ранолазина, ивабрадина, амиодарона, дронедарона — совместный прием с лопинавиром/ритонавиром этих препаратов противопоказан в связи с повышенным риском серьезных нежелательных реакций.