Рекомендации по применению части препаратов в качестве специфической противовирусной терапии при COVID-19 были основаны на международном опыте применения их при SARS и MERS. Сведения о безопасности и эффективности этих препаратов постоянно актуализируются с учетом опыта разных стран при лечении пациентов с COVID-19. Клинические фармакологи обсуждают, что точно известно на сегодняшний день.
Было заявлено, в частности, что рибавирин (препарат с широкой противовирусной активностью) и кортикостероиды при COVID-19 приносят больше вреда, чем пользы… С какими лекарственными препаратами связаны надежды мирового сообщества?
Ирина Кожанова: Следует отметить, что сведения о потенциальных этиотропных лекарственных средствах для лечения COVID-19 достаточно быстро меняются. Это отражается уже в самих названиях нормативных документов, регламентирующих лечение пациентов, — практически везде можно встретить слово «временные». Это относится как к рекомендациям медицинских обществ, так и к приказам Минздрава Беларуси. Поэтому очень важно внимательное отношение специалистов системы здравоохранения к вновь появляющимся документам, невзирая на вроде бы значительное количество и высокую скорость их появления. Подобная активность выхода документов объясняется в первую очередь постоянным накоплением и анализом вновь поступающих данных и, соответственно, стремлением донести до коллег в максимально сжатой форме лучшие мировые практики.
Именно скорость обновления данных, а также низкий уровень доказательств, связанный прежде всего с отсутствием времени и возможности заранее целенаправленно планировать проект испытания лекарственных средств, приводит к тому, что, возможно, подходы, обсуждаемые сегодня, будут изменены (или подтверждены и узаконены) уже в ближайшее время.
Обращаю внимание, что все перечисленные ниже методы этиотропного лечения носят экспериментальный характер, должны применяться только на основе добровольного согласия пациента с оформлением соответствующего разрешения. Бланк информированного согласия в настоящее время можно найти в приказе Минздрава от 24.04.2020 № 488.
По состоянию на 3 мая 2020 года основные надежды мирового сообщества в отношении этиотропной терапии COVID-19 связаны с лекарственным средством ремдесивир, которое ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов. Препарат получил разрешение на экстренное использование Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения в рамках клинических исследований у взрослых и детей, госпитализированных с верифицированной или подозреваемой тяжелой инфекцией COVID-19.
Применение ремдесивира объясняется данными, полученными в ряде клинических испытаний, которые продемонстрировали его преимущества по сравнению с плацебо у пациентов при назначении в течение 10 дней от возникновения симптомов. Достоверные данные получены для длительности заболевания (медиана выздоровления составила 11 дней в группе ремдесивира против 15 дней в группе плацебо). Также была обнаружена тенденция (без достижения статистической достоверности) по уровню смертности — 8 % в группе ремдесивира по сравнению с 11,6 % в группе плацебо (p = 0,059).
В Беларуси ремдесивир не зарегистрирован, а значит его применение, в случае появления, будет регламентироваться соответствующим нормативным документом.
Противоречивые данные сообщаются об эффективности применения противомалярийных лекарственных препаратов (хлорохина и гидроксихлорохина).
По последним данным FDA (24.04.2020), схема гидроксихлорохин/хлорохин±азитромицин не рекомендована для применения из-за отсутствия данных, подтверждающих эффективность, и наличия значительных кардиальных рисков, реализуемых в виде аритмии.
Приказ Минздрава от 24.04.2020 № 488 регламентирует применение этой комбинации только в стационарных условиях с соответствующим мониторированием ЭКГ.
Первоначальные рекомендации по использованию этой комбинации были основаны на небольшом французском исследовании — 36 пациентов, у которых была обнаружена более значимая элиминация вируса (70 % пациентов в группе лечения по сравнению с 12,5 % пациентов в группе контроля) к шестому дню лечения. Китайское исследование, включавшее 62 пациента, продемонстрировало тенденцию (без достижения достоверности) к более тяжелому течению заболевания у пациентов группы плацебо. Позднее представленные результаты нескольких небольших и/или ретроспективных исследований не позволили обнаружить достоверных различий в эффективности схемы у пациентов с инфекцией COVID-19 по сравнению с плацебо. В то же время в ряде исследований была продемонстрирована кардиальная токсичность, особенно высоких доз гидроксихлорохина (600 мг 2 раза в день). Однако следует отметить невысокий уровень доказательности всех этих исследований, авторы которых указывают, что для окончательного решения об эффективности/неэффективности препаратов нужны более доказательные данные.
Комбинация лопинавир/ритонавир в настоящее время не является предпочтительной из-за отсутствия доказательств пользы и противовирусного эффекта, о также из-за значительного количества лекарственных взаимодействий.
Применение ГКС — еще один противоречивый подход при ведении пациентов с COVID-19. В период репликации вируса их применение более вероятно ассоциируется с вредом, нежели с пользой. Это может быть объяснено иммуносупрессивными свойствами ГКС, что не является полезным на начальных стадиях заболевания. Тем не менее в настоящее время врачи склонны применять средние дозы ГКС (например, гидрокортизон 200 мг в сутки) у пациентов с COVID-19 в случае развития шока, а также в ситуации, например, обострения ХОБЛ.
При любой вирусной пневмонии всегда есть вероятность присоединения бактериальной инфекции (синегнойной палочки, стафилококка и пр.) и перехода в следующую фазу — вирусно-бактериальную пневмонию. Каковы рекомендации по выбору антибиотиков для таких пациентов? Допускается ли монотерапия или нужна комбинация антибактериальных препаратов?
Лариса Гавриленко: При невозможности исключить внебольничные вирусно-бактериальную или вторичную бактериальную пневмонии показано раннее назначение антибактериальных лекарственных средств: ингибитор-защищенных бета-лактамных антибиотиков, или цефалоспоринов 2–3-го поколения, или эртапенема в комбинации с макролидами или респираторными фторхинолонами. При этом необходимо учитывать риски лекарственных взаимодействий в случае назначения гидроксихлорохина. При его назначении в комбинации с азитромицином для лечения бактериальной пневмонии рекомендация по выбору антибиотика ограничивается только бета-лактамами.
Необходимо помнить о потенцировании риска удлинения интервала QT и развития серьезных жизнеугрожающих аритмий и избегать в данном случае респираторных фторхинолонов и других лекарственных средств, повышающих риск проаритмогенности.
При пневмонии, не ассоциированной с COVID-19, лекарственная терапия назначается в соответствии с клиническим протоколом, утвержденным приказом Минздрава от 05.07.2012 № 768 (Приложение 2. Клинический протокол диагностики и лечения пневмоний). В случае развития у пациента с COVID-19 пневмонии, этиологическим фактором которой могла стать внутрибольничная микрофлора, антибактериальное лечение осуществляется индивидуально в зависимости от ее чувствительности/резистентности и определено приказом Минздрава от 24.04.2020 № 488.
Были сделаны оптимистичные заявления насчет фиксированной комбинации лопинавир/ритонавир. Однако некоторые исследования показывают, что данная комбинация эффективна только на ранних стадиях и у пациентов с нетяжелым респираторным синдромом — снижаются показатели общей летальности и частоты интубаций. При этом назначение этих препаратов не имеет смысла при тяжелом течении респираторного дистресс-синдрома. Что вы думаете об этом и можно ли назначать эти препараты по отдельности?
Лариса Гавриленко: Лопинавир — антиретровирусный препарат 2-го поколения, ингибирующий вирусную протеазу ВИЧ. Ритонавир — противовирусное средство; назначается в низких дозах с целью потенцирования эффекта лопинавира. Комбинированное (фиксированная или свободная комбинация) лекарственное средство лопинавир/ритонавир применяется для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.
В ранее проведенных исследованиях было установлено, что комбинированный препарат лопинавир/ритонавир может подавлять активность протеазы коронавируса, воздействует на основную протеазу SARS-CoV-2 (эндопептидаза С30, неструктурный протеин Nsp5). В свое время этот препарат применялся для лечения инфекции, вызванной MERS-CoV.
На основании опыта лечения SARS-CоV, при котором использовали лопинавир/ритонавир в комбинации с рибавирином, специалисты в Китае и в других странах предположили, что эта комбинация может стать перспективным средством для терапии коронавирусной инфекции, и ряд опубликованных данных показывает, что применение лопинавира/ритонавира позволяет снизить вирусную нагрузку COVID-19 в довольно короткие сроки. Но в настоящее время научные данные об эффективности и безопасности использования этих препаратов по-прежнему ограничены. Имеющиеся сегодня сведения по проведенным контролируемым исследованиям показывают, что монотерапия комбинацией лопинавир/ритонавир при коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не сокращала сроков госпитализации пациентов с COVID-19, не демонстрировала бóльшую эффективность, чем стандартная терапия. Поэтому применение лопинавира/ритонавира в монотерапии может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению хлорохина, гидроксихлорохина и мефлохина.
Порядок назначения препарата определен приказом Минздрава от 24.04.2020 № 488: «Назначение лопинавир+ритонавир посредством проведения врачебного консилиума рекомендовано пациентам с легким течением инфекции COVID-19, находящимся на амбулаторном лечении, с нетяжелой пневмонией и которым противопоказана комбинация лекартвенных средств гидроксихлорохин и азитромицин».
В настоящее время проводится ряд клинических испытаний, по завершении которых место и роль комбинации лопинавир/ритонавир в терапии коронавирусной инфекции могут быть уcтановлены. Так, на сайте www.clinicaltrials.gov представлена информация о 46 рандомизированных контролируемых сравнительных с другими технологиями исследованиях лопинавира/ритонавира при COVID-19.
ВОЗ начала исследование SOLIDARITY, чтобы оценить эффективность и безопасность четырех возможных методов лечения: ремдесивир, хлорохин (гидроксихлорохин), лопинавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир + интерферон b.
Имеет ли смысл назначение иммуностимуляторов? Нужно ли использовать сурфактантную терапию?
Лариса Гавриленко: При проведении систематического поиска доказательных данных в международных базах (Cochrane Library, Pubmed, Clinicaltrials.gov) по запросу «иммуностимуляторы при коронавирусной инфекции» не выявлено данных, свидетельствующих об эффективности их применения либо о клинических исследованиях у пациентов с COVID-19.
При проведении комплексной терапии новорожденных, потенциально инфицированных COVID-19, возможно неинвазивное введение сурфактанта.
Поскольку этиотропная противовирусная терапия в отношении COVID-19 отсутствует, а сведения о патогенетических подходах к лечению весьма противоречивы, в настоящее время в отношении потенциально эффективных лекарственных средств в терапии пациентов с коронавирусной инфекцией инициированы и проводятся более 1 000 различных клинических испытаний по всему миру, в том числе рандомизированные плацебо-контролируемые, сравнительные, перспективные, ретроспективные исследования, оценка реальной клинической практики в открытых нерандомизированых исследованиях.
Какие препараты категорически противопоказаны в сочетании со специфическими противовирусными препаратами при COVID-19?
Ольга Садовская: Противопоказания к назначению лекарственных средств подразделяются на абсолютные и относительные. Абсолютными противопоказаниями являются те, при наличии которых лекарственное средство категорически противопоказано (например, наличие аллергической реакции или индивидуальной непереносимости в анамнезе).
Относительные противопоказания могут быть нарушены в некоторых ситуациях (но и при использовании определенных мер предосторожности), в том числе при угрозе жизни и отсутствии иных эффективных альтернатив, когда предполагаемая польза от лечения выше, чем негативные последствия. «Польза превышает риск» относится именно к этим противопоказаниям.
При одновременном применении нескольких лекарственных средств, взаимодействующих друг с другом, обязательно оценивается соотношение польза/риск от такой комбинации.
Так, риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий типа «пируэт» возрастает при одновременном приеме хлорохина/гидроксихлорохина с антиаритмическими препаратами (амиодарон, флекаинид, мексилетин), некоторыми бета-блокаторами (метопролол, небиволол, пропранолол), антибиотиками группы макролидов и фторхинолонов, противогрибковым препаратом флуконазол, антиангинальными лекарственными средствами ивабрадин и ранолазин, многими антидепрессантами и нейролептиками. Все перечисленные препараты способны удлинять интервал QT на электрокардиограмме, и одновременный прием нескольких таких лекарственных средств требует обязательной оценки риска нарушения ритма и проведение мониторинга ЭКГ до начала терапии, на 2–3-й день и затем ежедневно. При возникновении удлинения интервала QT пациент должен быть проконсультирован кардиологом и/или клиническим фармакологом для определения дальнейшей тактики лечения.
Комбинированное противовирусное лекарственное средство лопинавир/ритонавир, которое также используется в терапии COVID-19, имеет широкий спектр лекарственных взаимодействий, поскольку оба компонента являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Поэтому одновременное назначение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые метаболизируются системой CYP3A, может продлить или усилить их терапевтические эффекты и побочные реакции. Так, противопоказан одновременный прием лопинавира/ритонавира и колхицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Кроме того, не рекомендуются комбинации лопинавира/ритонавира с ривароксабаном, аторвастатином и розувастатином, рифампицином, глюкокортикоидами для ингаляционного и системного применения, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT. Важно понимать, что возможность сочетания лекарственных средств должна оцениваться индивидуально для каждого пациента с участием профильных специалистов.
С полным перечнем лекарственных взаимодействий с этиотропной терапией можно ознакомиться на сайте www.COVID19-druginteractions.org/
Некоторые эксперты рекомендуют назначать низкомолекулярные гепарины пациентам с COVID-19 и нарушением системы гемостаза, с тромбозом глубоких вен и высоким риском тромбоэмболии…
Ирина Романова: Пациенты с инфекцией COVID-19, особенно пожилого возраста, могут иметь сопутствующие заболевания, в том числе состояния, которые сопровождаются нарушением в системе гемостаза и имеют высокий риск тромбоэмболии. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, острый инфаркт миокарда являются прямыми показаниями к назначению таких жизненно важных лекарственных средств, как антикоагулянты.
Продолжение материала здесь