О роли спленэктомии в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) и особенностях ведения таких пациентов в условиях пандемии в рамках 6-го вебинара с международным участием «Коагулопатия. Менеджмент крови пациента» рассказал известный израильский гематолог, профессор Еврейского университета в Иерусалиме и университетского медицинского центра «Хадасса» Давид Варон.
Немного истории
Как известно, ИТП — полиэтиологическое заболевание. В 80 % случаев речь идет об иммунной ИТП. Остальные 20 % представляют собой набор этиологий, включающий аутоиммунные состояния, вирусные и бактериальные инфекции.
Впервые ИТП была описана немецким врачом Паулем Верльгофом в 1735 году. Однако к патогенетическому механизму развития данного заболевания удалось прийти лишь спустя более чем 200 лет. В 1951 году в своей ключевой работе американский врач Вильям Гаррингтон предположил, что у пациентов с ИТП особый состав крови. Он проверил эту гипотезу на себе, а затем пригласил ряд студентов, чтобы расширить исследование. Гаррингтон показал, что если ввести человеку плазму от больного ИТП, то произойдет временное снижение концентрации тромбоцитов в крови, которое примерно в течение 10 дней постепенно возвращается к норме. Также Гаррингтон обнаружил, что действующий фактор при ИТП — это антитела, которые атакуют тромбоциты и способствуют их захвату ретикулоэндотелиальной системой, прежде всего селезенкой.
Следующая веха в изучении ИТП наступила спустя 30 лет. Вместе с доктором Семеном Карпаткиным, с которым я провел год аспирантуры в медицинском центре Нью-Йорка, мы впервые показали, что мишенью антител при ИТП является гликопротеин IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.
Спленэктомия: за или против?
Первая попытка лечения ИТП состоялась в начале 20-го века. В 1916 году австрийский хирург Герман Шлоффер удалил селезенку пациенту с ИТП. Надо сказать, что на такую мысль доктора навел его студент Пол Кацнельсон, который предположил: если гемолитическая анемия успешно лечится таким способом, значит он должен помочь и при тромбоцитопенической пурпуре. И после операции пациент действительно излечился.
Сейчас мы знаем, что спленэктомия работает далеко не у всех пациентов. Всего лишь
50–60 % из них испытывают положительную динамику после вмешательства. Причем есть тенденция к рецидивированию данного заболевания после операции. Кроме того, с учетом удаления здорового органа мы не можем говорить именно об исцелении данных пациентов. Ведь селезенка является важным компонентом иммунной системы.
Наиболее существенной проблемой в отношении спленэктомии является выделение тех пациентов, которые потенциально получат выгоду от данной операции. То есть результат ее непредсказуем. Может оказаться, что пациент останется без селезенки и с ИТП. Метод связан с высокими уровнями послеоперационной смертности и осложнений. В частности, частота послеоперационной тромбоэмболии составляет 10 %. Также есть риск инфекции и сосудистых осложнений.
В чем причина такой различной чувствительности заболевания к спленэктомии? Нужно сказать несколько слов о природе нормальной циркуляции тромбоцитов. Они живут в кровотоке порядка 10 дней. Отщепившись от мегакариоцитов, тромбоциты получают мембрану и остатки сиаловых кислот. Эта оболочка служит для поддержания их целостности и утрачивается в процессе старения данных клеток. По итогу к 10-му дню тромбоцит становится «лысым». Он активирует рецепторы гепатоцитов, а те в свою очередь утилизируют старые тромбоциты. Кроме того, это приводит к активации продукции тромбопоэтина клетками печени, которые действуют на мегакариоциты красного костного мозга и усиливают продукцию тромбоцитов.
Я уже упоминал о гликопротеине IIb/IIIa. Он выступает посредником в связывании с фактором Виллебранда, фибриногеном и является очень важным рецептором в физиологии тромбоцитов. Чуть позже было обнаружено, что примерно у 30 % пациентов антитела образуются не к нему, а к гликопротеину Ib-IX. Это рецептор
к фактору Виллебранда, но он работает по-другому. Его активация приводит к активации внутриклеточного сигнального пути, который способствует десиалированию тромбоцитов. То есть из красного костного мозга они выходят без мембраны и отправляются сразу на утилизацию в печень. В таких случаях селезенку удалять бесполезно.
Подходы к контролю ИТП
С 1916 года долгое время спленэктомия оставалась единственным методом лечения данного заболевания. В начале 1950-х годов было показано, что эффективными при ИТП являются кортикостероиды, которые устраняют симптомы у большинства пациентов. Однако нужно сделать акцент, что кортикостероиды выступают иммуносупрессорами. Поэтому сейчас, в эпоху COVID-19, их нужно использовать весьма ограниченно.
В 1981 году появились иммуноглобулины для внутривенного введения. Они препятствуют поглощению тромбоцитов макрофагами, поскольку блокируют Fc-рецепторы. Этот метод остается очень эффективным, но к нему прибегают только в экстренных ситуациях, поскольку ремиссии не происходит, а действие продолжается максимум 2 недели (в среднем несколько дней)
Кроме того, в нашем распоряжении есть ритуксимаб. Это эффективный препарат, но стоит отметить, что он вызывает значительную иммуносупрессию за счет утраты CD20-лимфоцитов. Ситуация опасная, особенно когда речь идет о риске вирусной инфекции.
В начале 21-го века были открыты тромбопоэтины — и практически сразу их начали применять в качестве лекарственных средств, поскольку они практически не вызывают побочных явлений и весьма эффективны.
Ритуксимаб. Является препаратом второй линии терапии. Вызывает ремиссию у 20–40 % пациентов, которая продолжается в среднем до 1 года. Препарат сравнительно безопасен. Им пролечены уже более 1 млн пациентов. У 40 % пациентов ритуксимаб надежно может позволить отсрочить спленэктомию, в лучшем случае до появления эффективной альтернативной процедуры.
Проблема данного препарата заключается в его токсичности (иногда он вызывает острый гепатит, лейкоэнцефалопатию). Как уже отмечалось, ритуксимаб обладает иммуносупрессивным действием. Еще одним важным моментом не в пользу этого препарата является недостаток результатов проспективных контролируемых исследований. В результате FDA до сих пор не зарегистрировали ритуксимаб для лечения ИТП. Реальность такова, что у многих пациентов этот препарат в клинической практике применяется с успехом, и компания-производитель не заинтересована в том, чтобы вкладываться в широкомасштабное исследование для доказательства работы ритуксимаба.
Антагонисты рецепторов тромбоэтина (ТПО). Действуют на клетки-предшественники мегакариоцитов в красном костном мозге. Заставляют их жить дольше, активнее делиться и способствуют образованию новых мегакариоцитов, которые замещают погибающие. Мегакариоциты атакуются антителами, что приводит к ранней клеточной гибели и внутриклеточной деструкции. Антитела воздействуют и на тромбоциты, которые впоследствии утилизируются в селезенке макрофагами. Именно поэтому в случае ИТП при низком количестве тромбоцитов концентрация тромбопоэтина также очень низкая. Так возник вопрос о синтетическом антагонисте рецепторов тромбопоэтина, что позволило бы компенсировать этот функциональный дефицит.
В настоящее время существует несколько препаратов, наиболее распространенными из которых являются ромиплостим и элтромбопаг. Первый представляет собой Fc-пептидный белок слияния (пептидное тело). Препарат вводят подкожно один раз в неделю. К настоящему времени закончены исследования 3-й фазы, в которых показано, что ромиплостим эффективен и используется в клинической практике во многих странах. На такое лечение отвечают 88 % пациентов, у 61 % отмечалось устойчивое улучшение. Применение ромиплостима позволяет увеличивать и поддерживать целевую концентрацию тромбоцитов в крови более чем на 24 недели, но известно, что эффект может сохраняться в течение многих лет. Также терапия приводит к снижению потребности в дополнительных лекарственных средствах, в том числе кортикостеродах.
В группе пациентов после спленэктомии на препарат отвечали 79 % пациентов, причем только у 38 % наступало устойчивое улучшение. Прием ромиплостима также обеспечивал повышение и сохранение целевых концентраций тромбоцитов в крови на срок 24 недели и более, позволял сократить дозы других препаратов. Стоит отметить, что если антагонист рецепторов ТПО действует длительное время, то есть шансы, что пациент со временем войдет в спонтанную устойчивую ремиссию. Такие случаи известны среди пациентов с ИТП. Поскольку ромиплостим имеет мало побочных эффектов, это позволяет дождаться ремиссии, отменить его, поддерживая концентрацию тромбоцитов на безопасном уровне (50–200 тысяч на микролитр).
Элтромбопаг приводит к росту мегакариоцитов и увеличению продукции тромбоцитов. Он также позволяет выйти на безопасные уровни тромбоцитов в крови на длительное время и поддерживать их.
В целом антагонисты рецепторов ТПО используются более чем в 90 странах, пролечены более 10 тысяч пациентов. Препараты имеют очень высокий уровень ответа на терапию (60–90 %). При их применении легко подобрать индивидуальные дозы и скорректировать их в зависимости от имеющейся ситуации. Таким образом, мы можем говорить, что антагонисты рецепторов ТПО поменяли всю картину в сфере контроля ИТП и сегодня нет необходимости предлагать спленэктомию пациентам, которые еще не вошли в хроническую фазу заболевания. Эти препараты относятся к 3-й линии терапии. Однако в Европейских рекомендациях указано, что антагонисты рецепторов ТПО должны быть препаратами второй линии наряду с ритуксимабом. Можно предположить, что как только они станут дженериками, то смогут относится к первой линии терапии ИТП.
Данные подходы изменили определение фаз ИТП. Прежде считалось, что у пациентов со стажем от 0 до 6 месяцев имеется острая ИТП, а после 6 месяцев — хроническая. И если в течение полугода пациент не отвечал на терапию, ему предлагали спленэктомию. Сейчас картина радикально поменялась:
- 0–3 месяца — вновь выявленная ИТП;
- 3–12 месяцев — персистирующая ИТП, в этом периоде нужно пробовать различные препараты и оценивать ответ;
- свыше 12 месяцев — хроническая ИТП.
Я сам много занимаюсь этой патологией, но за последние 5 лет не могу припомнить ни одной проведенной спленэктомии. Процедура вытеснена другими методами и выполняется в исключительных случаях. Например, при многоплодной беременности. Причем спленэктомия теряет популярность как во второй, так и в третьей линии терапии.
Поскольку нет позитивных тестов для диагностики ИТП, кортикостероиды мы применяем преимущественно для постановки диагноза. Если пациент отвечает на них, значит у него имеется аутоиммунный процесс. Нельзя назначать кортикостероиды на срок более нескольких недель, в крайнем случае нескольких месяцев, что соответствует рекомендациям профильных обществ.
Подходы к лечению во время пандемии
Как известно, вирус SARS-CoV-2 атакует практически все системы и органы человека, в том числе вероятно развитие тромбоцитопении. Тем не менее она является не столь частым проявлением коронавирусной инфекции.
Что приводит к уменьшению количества тромбоцитов в крови при COVID-19? Возможно, активируется апоптоз мегакариоцитов, быть может, инфекция протекает в стволовых клетках. Или вирус атакует непосредственно тромбоциты либо имеется перекрестная иммунизация, когда антитела к коронавирусу воздействуют на них. Варианты тромбоцитопении, индуцированной инфекцией, различны.
Механизмы развития тромбоцитопении при COVID-19 включают цитокиновый шторм, увеличение аутоиммунной активности и даже повреждение легких. Как известно, в легких есть небольшое количество мегакариоцитов, которые туда попадают с кровотоком.
Первым большим отчетом об иммунной тромбоцитопении у пациентов с COVID-19 стало французское многоцентровое исследование. Оно было опубликовано в 2020 году Британским обществом гематологии. В нем исследователи делают следующие выводы:
- Около 20 % ИТП у взрослых ассоциируются с вирусной инфекцией, включая вирусный гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус, COVID-19 и другие.
- Потенциальным механизмом развития может быть перекрестная иммунизация.
- Около 5–10 % пациентов с COVID-19 имеют симптоматику легкой тромбоцитопении, ко-торая необязательно является иммунной по своей природе. Потенциальные механизмы ее развития включают сниженную продукцию или повышенное разрушение тромбоцитов.
- Тяжелая ИТП при COVID-19 встречается крайне редко.
Согласно исследованию, возраст таких пациентов — от 50 лет и старше. Время после появления симптоматики ИТП составляет от нескольких дней до нескольких недель. Концентрация тромбоцитов в крови зачастую была менее 10 тысяч на микролитр. Для купирования ИТП применялись внутривенно иммуноглобулины в подавляющем большинстве случаев. Кроме того, использовались кортикостероиды, элтромбопаг, у одного пациента — ромиплостим. То есть проводилось стандартное лечение. По итогу у большинства пациентов наступала полная ремиссия, однако возникло несколько рецидивов.
Рекомендации по лечению тромбоцитопении при COVID-19
- Не существует достаточной доказательной базы, которая бы позволила выбрать оптимальную стратегию при новых случаях ИТП и при рецидивах.
- Если у пациента не удалось выявить COVID-19, в качестве первой линии рекомендуются антагонисты рецепторов ТПО, чтобы избежать назначения кортикостероидов и тем самым поддержать иммунитет.
- Если пациент болеет COVID-19, то нужно иметь в виду, что антагонисты рецепторов ТПО могут увеличивать вероятность тромбозов. Хотя при коронавирусной инфекции она и так имеется.
- Если есть необходимость использовать кортикостероиды в качестве первой линии, то доза и длительность применения должны быть сведены к минимуму. То есть при отсутствии кровотечения можно начинать с 20 мг в день и повышать на 1мг/кг в течение 3–5 дней (если нет ответа). При наличии ответа через 2 недели необходимо начать снижать дозировку.
- Внутривенные иммуноглобулины вводятся в дозе 1 г/кг, чтобы быстро поднять уровень тромбоцитов для контроля кровотечений. Кроме того, можно использовать в качестве препаратов второй линии, если кортикостероиды сработали недостаточно хорошо.
- Транексамовая кислота может использоваться у пациентов с COVID-19 для контроля кровотечений в результате тромбоцитопении. Но эти препараты не применяются при наличии ДВС-синдрома.
- Тромбомассу переливают при угрожающем жизни кровотечении или в других экстренных случаях.
- Пациенты с хронической ИТП и COVID-19 должны сохранить алгоритм лечения, соблюдать самоизоляцию, использовать СИЗ, сократить количество визитов в медучреждения.
А после спленэктомии нужно соблюдать еще более жесткий режим. Это касается, в частности, антибиотикопрофилактики и следования графику вакцинации.
- Для профилактики тромбозов пациентам с ИТП, госпитализированным с COVID-19, при уровне тромбоцитов более 30 тысяч на микролитр и с отсутствием геморрагических проявлений назначаются НМГ. В иных случаях следует ограничиться переменной пневмокомпрессией конечностей до тех пор, пока применение НМГ не станет безопасным.