Сепсис в 21-м веке + аудио

Ежегодная смертность от сепсиса, по мировым данным, больше, чем от рака легких и рака молочной железы, вместе взятых. Это причина смерти примерно каждого третьего пациента, умершего в стационаре. Первое в обозримой истории существенное снижение данного показателя было связано с повсеместным внедрением антибактериальной терапии в медицинскую практику. Но сегодня, несмотря на наличие широкого спектра антибиотиков и отработанных методик их применения, смертность от сепсиса остается высокой.

Актуальность проблемы

Если глубоко не вникать в детали, то и в настоящее время антибиотикотерапия остается главной в лечении сепсиса. Все остальные мероприятия, по сути дела, представляют собой симптоматическую помощь. В развитых странах за последние 20–30 лет произошло еще одно заметное снижение смертности от сепсиса. Так, в 1990-х годах она в среднем была около 45 %, сейчас говорят о 25 % (Jensen I. с соавт., 2018). В Великобритании — в стране с весьма высоким уровнем медицинской помощи — смертность от сепсиса 3–4 года назад доходила до 30 % (по данным некоммерческой инициативы UK Sepsis Trust).

Эпидемиологические исследования подтверждают предполагаемое ежегодное учащение случаев сепсиса в мире. Например, с 2003-го по 2009 год частота госпитализаций пациентов с диагнозом «сепсис» в США возросла на 50 %. Там же с 2010-го по 2015-й смертность среди этой категории упала с 24 % до 14 %. Половину таких случаев составляют пациенты, у которых сепсис развивается уже после госпитализации как внутрибольничный. Именно этот вариант является самым тяжелым, и риск умереть доходит почти до 50 %, т. е. втрое больше, чем от внегоспитального. Как справедливо написали сотрудники Университета Толедо в США (Dolin H. с соавт., 2019) в журнале Microbiology Insights, иногда лечение сепсиса, основанное на господствующей сегодня методологии, создает больше вреда.

Если рост онкопатологии связывают преимущественно со старением населения, что опровергнуть очень трудно (но, кстати, также непросто и подтвердить, что именно возраст играет ключевую роль), то от сепсиса погибают преимущественно молодые, а то и дети. Здесь динамика связана с повышением антибиотикорезистентности, расширением показаний к иммуносупрессивной и цитостатической терапии, развитием трансплантологии и реконструктивной хирургии и, конечно же, с распространением ВИЧ (Martin G., 2012). Если исключить последний пункт, то все остальное укладывается в простую и жестокую формулу: рост случаев сепсиса связан с использованием современных медицинских технологий, что приводит к значительному увеличению числа людей с неадекватной реакцией на микрофлору, наиболее яркой и опасной формой которой он и является.

С процентами смертности можно спорить, потому что все зависит от того, как именно считать. Однако вопрос все-таки есть: чем же вызвано снижение, если не было предложено ничего нового для диагностики и лечения заболевания? Ответ простой: процесс обусловлен оптимизацией тактики ведения таких пациентов. Это результат бесчисленных симпозиумов, конференций и конгрессов, где были приняты основные консенсусные документы. Плюс неуклонный технический прогресс, который значительно усовершенствовал методики интенсивной терапии. Но сейчас стало очевидно: дальнейшего снижения смертности в рамках существующего понимания патогенеза сепсиса и принципов его лечения, скорее всего, не будет.

Дискуссия о сепсисе

Один из величайших мыслителей Нового времени французский философ Блез Паскаль говорил примерно так: «Люди! Определите понятия, и вы избавитесь от половины заблуждений». Вряд ли в медицине существует проблема, где этот призыв более актуален, чем в учении о сепсисе.

Когда ставят диагноз «аппендицит», то понятно, что речь идет о воспалении червеобразного отростка. С сепсисом дело обстоит не так: что это такое, сегодня, скажем прямо, понимания нет. И причина не в неясности этиологии и патогенеза. Патофизиология аппендицита состоит из таких же «белых пятен», как и патофизиология сепсиса. Только подумайте, как бы выглядела медицина, если бы у аппендицита было бы столько определений, сколько их было у сепсиса только за последние годы?

Сепсис — непонятное состояние не только для клиницистов, но и для патологоанатомов. «Трудно найти в отечественной патологии более дискуссионную проблему, чем сепсис», — написал в 2016 году заведующий кафедрой патанатомии РНИМУ им. Н. И. Пирогова в Москве профессор Олеко Мишнев. Известный российский терапевт и гематолог, академик АМН СССР и РАН, профессор Андрей Воробьев свою лекцию, посвященную диагностике и лечению сепсиса, начинает с вопроса о том, почему сепсис неправильно называть сепсисом. Ян Гунзолус с соавторами (2019) из Университета Висконсин верно подметили: как можно ожидать результатов в диагностике и лечении сепсиса, если и определить его толком пока так и не удалось. 

Так, например, реаниматологи по всему миру вполне благожелательно восприняли консенсус Sepsis-3, утвержденный в 2016 году. Он был принят реаниматологами для реаниматологов, поскольку они фактически и занимаются этими пациентами, хотя сепсис представляет собой междисциплинарную проблему.

Документ Sepsis-3 определил сепсис как органную дисфункцию, имеющую два обязательных свойства. Во-первых, если следовать букве официально утвержденного определения, она должна угрожать жизни. Во-вторых, она должна быть вызвана нарушенным ответом организма на какую-то инфекцию.

Пункт достаточно скользкий, ведь таковым является, к примеру, аутоаллергическая реакция или банальная хронизация воспалительного процесса. Кстати, под словом «ответ» в определении подразумевается не иммунология, как следовало бы ожидать, а ответ организма в целом — и нейроэндокринный, и метаболический, и энергетический, и коагуляционный, и, конечно же, иммунологический.

Последний ключевой момент — причиной нарушенного ответа должна быть инфекция. Какая именно — пояснения нет. По умолчанию считается, что та, которая вызвала первичное заболевание, осложнившееся в конечном итоге сепсисом: пневмонию, хронический тонзиллит или отит. Или та, которая осложнила течение раневого процесса. Нет инфекции — не может быть и сепсиса. Асептическое воспаление, каким бы сильным оно ни было, стало быть, сепсиса вызвать не может. Вроде бы все правильно. Если, конечно, не знать про транслокацию непатогенной кишечной микрофлоры в кровоток. А иначе придется считать, что источник инфекции в человеке есть всегда: это он сам. Мало того, в 2014 году Mayr F. с соавторами показали, что в гемокультуре у пациентов с сепсисом не менее часто, чем кишечная флора, высеваются бактерии из рода Pseudomonas, которые обычно колонизируют верхние дыхательные пути. Так что похоже кишечник не единственный источник для транслокации микроорганизмов в кровоток.

Надо сказать, что не всем нравится это определение. Бытует мнение, что другие специалисты (в частности, пульмонологи, хирурги) продолжают воспринимать сепсис как системный воспалительный ответ, как об этом пишут заведующий лабораторией клеточного иммунитета НМИЦ онкологии имени Блохина профессор Михаил Киселевский и соавторы (2018). Оно и понятно: оттого, что синдром системного воспалительного ответа перестали считать начальной стадией сепсиса, как это предполагал первый консенсус, принятый в 1991 году, самого системного воспаления меньше не стало.

Профессор Стивен Симпсон (Университет Канзаса), один из серьезных экспертов в этой области, вскоре после принятия Sepsis-3 написал в ведущем журнале американских торакалистов CHEST, что за эту инновацию пациентам придется платить своими жизнями. Потому как стремление оптимизировать чувствительность и специфичность критериев сепсиса, что, несомненно, улучшает статистические отчеты, в то же время противоречит логике спасения жизни: лечение этого состояния должно быть начато как можно раньше. И в данном плане подход, проповедуемый Sepsis-1, обладает несомненным преимуществом перед Sepsis-3. Но, с другой стороны, если следовать критериям Sepsis-1, то диагноз «сепсис» можно поставить почти всем пациентам, находящимся в реанимации, а то и вообще большинству тех, кто лежит в стационаре.

Как писал в 2015 году заведующий кафедрой общей хирургии Ярославского госмедуниверситета профессор Андрей Ларичев, подобный подход хорош разве что тем, что дает возможность существенно снизить смертность от сепсиса за счет успешного лечения тех случаев, когда его на самом деле не было. Но это, конечно же, игры статистики и к реальному положению дел отношения не имеет. Дебаты по этому вопросу продолжаются. Китайские исследователи подметили интересную закономерность. Как правило, небольшие и дешевые научные исследования, анализирующие эффективность практического применения критериев Sepsis-3, всегда показывают впечатляющие положительные результаты, в то время как объемные и дорогие демонстрируют разочарование (Ding R. c соавт., 2018).

Справедливости ради следует отметить, что, несмотря на активную дискуссию среди ученых о том, по какому все-таки консенсусу следовало бы определять сепсис, в широком врачебном сознании до сих пор господствует мнение, высказанное еще накануне Первой мировой войны немецким профессором Хуго Шотмюллером: сепсис — это проникновение инфекции в системный кровоток, хотя, как мы увидим далее, сегодня такая точка зрения не соответствует действительности.

Так когда же прекратится дискуссия о том, что такое сепсис? Точную дату определить, конечно, трудно. Но чтобы к этому в итоге прийти, для начала надо назвать вещи своими именами и отказаться от данного понятия в медицинском употреблении, поскольку оно не отражает смысл процесса, а инициирует цепь дальнейших заблуждений.

Почему экспериментальные находки не работают в клинике?

Число различных инноваций в лечении сепсиса очень велико, но вот превращаться в реальность они пока явно не торопятся. Главное препятствие на этом пути — невозможность адаптировать результаты, полученные в медицинских экспериментах, к клиническим условиям.

Получилось так, что огромное количество новых фармацевтических разработок, которые показывают прекрасные результаты в лечении сепсиса у лабораторных животных, при использовании в клинике дают результаты в лучшем случае сомнительные, а в основном отрицательные. Дерек Ангус, профессор Питтсбургского университета (США) откровенно писал в 2013 году: «Ничего из того, что за последние 30 лет было понято в патофизиологии сепсиса, никак не реализовалось в клинике». Утверждение актуально и сегодня. Вывод: или многотысячная армия экспериментаторов от медицины изучает что-то не то, или мы до сих пор так и не поняли смысл патологических процессов, происходящих при сепсисе.

Началось с моноклональных антител к бактериальному липополисахариду в 1990-х годах, которые стала производить американская компания Centocor (ей же принадлежит разработка инфликсимаба). На доклиническом этапе были получены вполне приемлемые результаты, что дало возможность начать клинические испытания. По мере их проведения сомнения нарастали, и дело закончилось тем, что в исследуемой группе смертность от сепсиса оказалась большей, чем в контрольной. От препарата пришлось отказаться.

Показательна и судьба эриторана, наиболее известного синтетического антагониста рецептора TLR4. Считается, что последний является ключевым звеном в развитии неконтролируемого воспаления при сепсисе. Сегодня рецептор неплохо изучен. Установленная последовательность реакций, в которых он участвует, стройна и изящна как математическая теорема. Он возбуждается и липополисахаридом почти всех грамотрицательных бактерий, и некоторыми биомолекулами, образующимися в результате асептической деструкции человеческих клеток. Помимо сепсиса участвует в патогенезе практически всех воспалительных заболеваний, атеросклероза, наркозависимости и т. д. Его активация практически везде заканчивается тем, что клетка выбрасывает тот максимум провоспалительных цитокинов, на который она только способна.

Свойствами частичных агонистов TLR4 обладают, для примера, морфин и этанол, антагонистов — налоксон и кетотифен. Естественно, возникло вполне обоснованное желание заблокировать рецептор полностью. Так, в 2009 году был создан эриторан — подобие бактериального липополисахарида. Эксперименты показали прекрасные результаты не только у животных с сепсисом, но и с гриппом. В последнем случае препарат достаточно надежно предотвращал превращение пневмонии в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). С таким бэк-граундом лекарство быстро стало проходить положенные фазы клинических испытаний, но на третьей остановилось, и не исключено, что навсегда. Дело в том, что в клинике результаты были гораздо скромнее, а после жесткого подведения статистических итогов, оказалось, что их нет совсем (2013 год).

Это были примеры лекарств, которые хорошо работают у экспериментальных животных, но не выдержали клинических испытаний. Дротрекогин альфа (рекомбинантный активированный протеин С) как раз все необходимые испытания прошел, и американская фирма Eli Lilly & Company добилась-таки его одобрения FDA для лечения сепсиса в 2001 году. Препарат оказывает антикоагулянтное и противовоспалительное действие. Протеин С — один из многочисленных факторов свертывания крови. Впервые о нем заговорили еще в 1960-х годах. В 1987-м получены впечатляющие результаты лечения протеином С сепсиса, вызванного введением летальных доз кишечной палочки бабуинам. Фактически речь шла о предупреждении септической коагулопатии и значительном снижении смертности подопытных животных. Его использовали в клинике 10 лет, в серьезных медицинских статьях можно найти строки о том, что это единственное лекарство «против сепсиса», сравнимое по значимости и эффективности с антибиотиками, а также единственный подобный препарат, внедренный в клиническую практику за последние несколько десятилетий. Но в 2011 году история успеха внезапно закончилась, и лекарственное средство отозвали не только из-за сомнительной эффективности, но и из-за высокого риска осложнений, в частности, кровотечений.

Такая же судьба постигла и антицитокиновую стратегию лечения. Зная, что сепсис характеризуется неукротимым ростом провоспалительных цитокинов, были апробированы препараты, блокирующие наиболее значимые из них: TNF-alfa и интерлейкин-1. Для ограничения эффектов, реализуемых через TNF-alfa, в медицине с 1998 года используется инфликсимаб (ревматоидный и псориатический артрит, болезнь Крона). Результаты лечения сепсиса у лабораторных животных при помощи инфликсимаба тоже были многообещающими. В клинике никаких результатов не оказалось. На практике для терапии ревматоидного артрита используется антагонист рецептора интерлейкина-1 — анакинра. С ним тоже вышла похожая история: хорошее средство для лечения сепсиса в эксперименте потерпело неудачу.

Причины провала экспериментально подтвержденных идей в клинике неизвестны. Первое, на что обращают внимание те, кто интересуется этим вопросом: модели сепсиса у лабораторных животных неадекватны аналогичному процессу у людей. Кто-то предлагает продолжать их совершенствовать, кто-то предлагает отказаться от крыс с мышами и перейти на обезьян. С одной стороны, сами методы его воссоздания у животных (их несколько) не соответствуют тому, что наблюдается у человека. С другой — сепсис протекает у всех мышей практически одинаково. У людей все по-другому: у разных лиц сепсис протекает по-разному, т. е. он гетерогенен. Есть и еще 2 недоказанных объяснения. Первое состоит в том, что молекулярные механизмы работы рецепторов, обеспечивающих реакции врожденного иммунитета (TLR4 и другие), существенно различаются. Например, подъем С-реактивного белка у человека всегда сопровождается активацией комплемента, у мышей и крыс — никогда. Второе заключается в том, что не сходятся механизмы контроля экспрессии генов, ответственных за индукцию и разрешение воспалительного процесса.

Есть надежда, что должна быть какая-то подгруппа пациентов с сепсисом, у которых все-таки будут воспроизводиться положительные результаты лечения, полученные на мышах и крысах.

Но для этого ее надо отделить от других подгрупп с иными патофизиологическими механизмами, лежащими в основе заболевания, что в итоге дискредитирует новую разработку. Получается, пророческие слова Роджера Боуна, сказанные в 1996 году, о необходимости понять, что такое сепсис, по-прежнему актуальны: «Мы должны направить усилия на поиск точного диагноза (имеется в виду задокументировать гетерогенность патогенеза сепсиса), а не на поиск «магических пуль» для его лечения».

В 2019 году австралийские исследователи насчитали более 100 клинических испытаний различных новых медпрепаратов, предназначенных для лечения сепсиса, и ни в одном из них не нашли клинически значимого эффекта, приводящего к снижению смертности. Гетерогенность сепсиса, как утверждают некоторые авторы, вообще представляет собой очень реальную угрозу для существования консенсуса Sepsis-3 наряду с возможной задержкой времени постановки диагноза и отсутствием различий между инфекционными и неинфекционными поражениями (Ding R. с соавт., 2018).

В своей книге Diseases in the ancient Greek World основатель истории медицины как научного направления, автор интересных философских идей в области врачебного искусства, французский профессор Мирко Грмек отмечает: врачи эпохи Гиппократа, не имея никаких научных представлений о микрофлоре, совершенно справедливо выделили три типа ее взаимодействия с организмом человека:

• сепсис, под которым понимали разложение мертвых тканей — как посмертное (в первую очередь именно о нем шла речь), так и прижизненное, если в организме они где-то почему-то появлялись. Образом сепсиса всегда считалось болото;
• пепсис — переваривание или ферментация, чем собственно и занимается микробиом, пока он мирно сосуществует с человеком хоть в кишечнике, хоть на поверхности кожи;
• инфекция, или война микрофлоры (внешней или собственной) против человека.

Путаница началась с того, что в те далекие времена основным занятием врачей было лечение ран. Раны, естественно, все были гнойными, т. е. инфицированными. Поэтому все их клинические проявления следовало бы отнести к виду «инфекция». Но тогда люди в первую очередь верили своим глазам. В ранах же они всегда видели мертвые ткани, подвергающиеся процессу гниения, и выздоровление было возможно только через их разложение. Древние врачи, не видя микробов, но видя мертвые ткани, считали, что именно их разложение составляет основу раневого процесса и в случае успеха приводит к выздоровлению. Так слово «сепсис» (разложение) прочно привязалось к инфекционному процессу в ране, а затем такое же его понимание перенеслось и на другую патологию. Хотя по первоначальному своему смыслу «сепсис» и «инфекция» совершенно разные категории. Поэтому, конечно же, прав профессор Воробьев, когда говорит о необходимости вернуться к изначальному понимаю терминов, утверждая, что сепсис в данном контексте неверное слово, а правильным будет «заражение крови», т. е. ее инфицирование. Сам профессор, объясняя свое решение, так глубоко в историю не заглядывает. Его точка зрения сводится к констатации того факта, что классический сепсис, вызванный гноеродной инфекцией, сегодня встречается нечасто.

Нужен ли сепсису очаг инфекции?

Последуем за мыслью профессора Воробьева о том, что сепсис это все-таки инфицирование крови, т. е. проникновение микроорганизмов в кровь и их наличие в кровотоке. Первая сложность, которая встретится на этом пути, связана с сепсисом вирусной природы, если таковой вообще существует. Вирусемия — необходимый патогенетический этап развития большинства вирусных инфекций. Поэтому проникновение возбудителя в кровь само по себе не означает развития сепсиса. Может быть, это касается только вирусов? Нет, не только вирусов. В медицине уже достаточно долго существует понятие human blood microbiom (микробиом крови человека). Мы знаем, что есть микробиом кишечника, полости носа и т. д. Но, оказывается, и в крови он тоже есть.

Впервые наличие метаболически активных бактерий в крови здорового человека подтверждено в конце 1960-х годов. Информация об этом была опубликована в журнале Nature (Tedeshi G. и соавт., 1969). С тех пор периодически появляются исследования то подтверждающие, то опровергающие эту точку зрения.

С начала 21-го столетия в крови часто начали находить ДНК самых разных микроорганизмов, что позволило в 2008 году ввести в медицину понятие «микробиом крови человека». Хотя вопрос, следует ли считать ДНК доказательством наличия жизнеспособных бактерий, остается открытым до сих пор.

Также пока неясно, то ли микробы попадают во взятые образцы как загрязнение в процессе самого исследования, то ли они живут в крови постоянно, то ли попадают туда периодически, и эта периодичность может быть достаточно частой, что делает ее почти постоянным эффектом. Подробности данной дискуссии можно прочитать в майском номере журнала Frontiers in Cellular and Infection Microbiology за 2019 год.

Если посмотреть в историю медицины, то окажется, что впервые человечество испугалось проникновения микробов в кровь еще в начале 20-го века, когда родилась теория фокальной инфекции. Это учение гласило о том, что причиной многих серьезных болезней являются ничем не примечательные и не проявляющие себя клинически очаги хронической инфекции, такие как небные миндалины или кариозные зубы. Было удалено немыслимое количество практически здоровых миндалин и даже делались попытки предлагать полное удаление зубов. Говорят, горячим сторонником профилактического удаления зубов был авторитетный американский врач, бригадный генерал Чарльз Мейо — один из братьев Мейо, чьим именем назван знаменитый на весь мир медицинский центр в Миннесоте (США).

Откуда же берутся бактерии в крови? Транслокация бактерий в кровь из кишечника считается сегодня доказанной. Существует специальный механизм, переносящий внутрикишечные бактерии в лимфоидную систему кишечника для нормальной работы иммунитета. И неудивительно, что часть из них оказываетсяв кровотоке.

Более того, сегодня никого не удивляет транслокация бактерий в кровоток из полости рта. Например, дети с кариесом демонстрируют бактериемию после обычной чистки зубов в 17–40 % наблюдений, после профессиональной гигиены полости рта бактериемия обнаруживается в 70 % случаев (Kumar P., 2017).

Aagaard K. с соавторами (2014) разрушили мнение о том, что плацента и внутриматочная среда стерильны. Если верить их результатам, у плаценты есть свой собственный микробиом, который совершенно не похож на микробиом кожи или мочеполового тракта женщины. Он оказался наиболее похожим на микробный пейзаж ее полости рта. Авторы полагают, что имеет место активная транслокация микроорганизмов оттуда в плаценту через системный кровоток. Это в какой-то мере объясняет давнее клиническое наблюдение о связи болезней периодонта с риском преждевременных родов. Добавлю, что это не единственное исследование с такими результатами. А если взять хирургические вмешательства, то наличие более- менее длительной бактериемии в послеоперационном периоде не вызывает сомнений. Вот несколько интересных наблюдений на эту тему.

Yokoyama Y. и соавторы (2017) из Нагойского университета (Япония) установили, что причиной гнойно-септических осложнений после объемных операций на органах брюшной полости, таких, например, как панкреатодуоденальная резекция, является массивная транслокация кишечной микрофлоры в системный кровоток и лимфоток. И чем меньше было в кишечнике до вмешательства бифидобактерий и лактобацилл (т. е. чем менее нормальным был кишечный микробиом до операции), тем больше микроорганизмов из кишечника проникнет в кровь в послеоперационном периоде. Причиной этого эффекта авторы считают недостаток продуцируемых указанными видами кишечной флоры короткоцепочечных жирных кислот. Роль их весьма велика в поддержании необходимого уровня проницаемости кишечного барьера. Авторам якобы даже удалось снизить риск послеоперационной бактериемии, а заодно трансформации этой бактериемии в гнойно-септические осложнения путем создания избытка бифидобактерий и лактобацилл путем применения пробиотиков, а лучше синбиотиков (комбинации пребиотика и пробиотика) перед вмешательством.

Одно дело абдоминальный доступ — здесь более-менее понятно, как кишечная микрофлора попадает в кровоток. Но оказалось, что после других операций ситуация примерно такая же. Доказано, что после удаления зуба и иных манипуляций в полости рта бактериемия наблюдается у всех пациентов. Удаляют, как правило, больной зуб, поэтому усиление транслокации микроорганизмов можно связать с длительной предшествующей болезнью. Но вот данные приводят немецкие исследователи, которые удаляли здоровые зубы у лошадей: из 20 соматически здоровых особей отмечалась у 18. В крови были обнаружены те же микроорганизмы, что и на удаленном зубе. Наиболее часто высевались из крови стрептококки. Ни у одного из оперированных животных не развилось гнойно-септических осложнений (Kern I. и соавт., 2017). Есть данные, что предоперационная антибиотикопрофилактика существенно не снижает частоты бактериемии после стоматологических операций, хотя и уменьшает ее длительность.

Естественно, данный процесс наблюдается и после тонзилэктомии, что, кстати, совершенно не является поводом для назначения антибиотиков у подавляющего большинства пациентов (Kaygusuz I. и соавт., 2001).

Klug T. и соавторы (2012) задались целью узнать, чем отличается бактериемия у пациентов, перенесших тонзиллэктомию в холодном периоде, по сравнению с теми, кто перенес ее при паратонзиллярном абсцессе. У первых она отмечалась в 73 % случаев, а у вторых — в 56 %. Складывается впечатление, что чем больше воспаление, тем меньше вероятность бактериемии после операции, но оно не базируется на статистике. Зато цифры подтверждают не менее интересный вывод о том, что наличие гнойного процесса в зоне операции не оказывает существенного влияния на вероятность и характер послеоперационной бактериемии. Но вот после вмешательства в области носа, будь то септопластика или ринопластика, такие случаи чрезвычайно редки (Georgiou I. и соавт., 2008). Интересно узнать, бывает ли бактериемия после факоэмульсификации катаракты, но подобных данных в литературе не попадается. Хотя имеется информация, что даже после глазных операций есть какой-то минимальный процент пациентов, демонстрирующих транзиторную бактериемию.

Сосудистый микробиом меняется не только в результате хирургических вмешательств. Ouaknine Krief, J. и соавторы (2019) из Парижского госпиталя им. Амбруаза Паре установили на примере пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого, 2 факта:

• внутрисосудистый микробиом меняется при использовании антибиотиков;
• различия в микробном пейзаже крови связаны с разной реакцией на химиотерапию и, соответственно, с разной выживаемостью. Например, чем больше в крови бактериальной ДНК из отряда Solibacter, тем лучше ответ на терапию и больше выживаемость. Причина нахождения микробов в крови — транслокация из кишечника.

Группа ученых из Университета Тулузы (Франция) (Amar J. и соавт., 2019) исследовала внутрисосудистый микробиом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и практически здоровых людей с высоким риском сердечно-сосудистой патологии. Они обнаружили в крови обследуемых обеих групп ДНК нескольких семейств так называемых холестерин-разлагающих бактерий. Оказалось, что если взять в среднем по группе, то у пациентов после инфаркта их значительно меньше, чем у тех, у кого его пока не было. 

Несмотря на все имеющиеся противоречия в отношении того, есть ли микробы в крови или это дефекты методики исследования, просто проигнорировать информацию о том, что у здорового человека существует внутрисосудистый микробиом, не получится. По мнению некоторых авторов, влияние его изменений на здоровье человека является сегодня неоспоримым фактом (Castillo D. и соавт., 2019). А в контексте обсуждаемой темы оказывается, что наличие бактерий в крови человека не представляется само по себе какой-то катастрофой. Можно сказать, это нормальная реакция на некоторые жизненные ситуации. И соответственно, наличие бактерий в крови не является сущностью сепсиса.

«Новая парадигма»

Связь с эндотелиальной дисфункцией

Hawiger J. и соавторы (2015) из Университета Вандербильта (штат Теннесси, США) эпиграфом для своей статьи о том, что сепсис — это патология эндотелия, взяли фразу из лекции Ильи Мечникова, прочитанной им в Пастеровском институте в 1891 году. Данной фразой будущий нобелевский лауреат подчеркивал, что главным фактором, управляющим любым воспалительным процессом, являются мелкие кровеносные сосуды (сегодня он, скорее всего, уточнил бы, что речь идет именно о повреждении эндотелия).

Интерес к сосудистому эндотелию начал расти после работ Говарда Флори, знаменитого соавтора создания пенициллина, когда, устав от разработки антибиотиков, он вернулся к своей излюбленной теме — строению стенки кровеносного капилляра. В 1966 году, незадолго до своей смерти, Флори пророчески написал, что через 10 лет новые представления об эндотелии просто перевернут медицину. Надо сказать, что он лишь немного ошибся в сроках: уже к концу 1980-х в медицину прочно вошла тема эндотелиальной дисфункции, которая не исчерпана и по сей день. Считают, что с ней связан патогенез если не всех, то почти всех актуальных сегодня заболеваний, в том числе сепсиса.

Именно так выглядит определение сепсиса, опубликованное рабочей группой Национального института здоровья США Blood Systems Response to Sepsis в 2010 году: «Сепсис — тяжелая эндотелиальная дисфункция, возникающая в ответ на внутри- или внесосудистую инфекцию и ведущая к обратимой или необратимой органной патологии за счет стойкого нарушения микроциркуляции». Эта же идея фактически сохранена и в определении в консенсусе Sepsis-3, поскольку органная дисфункция, составляющая его основу, по сути дела, и есть результат проблем с эндотелием, развивающихся в органе-мишени в зоне микроциркуляторного русла. Когда-то причиной органной недостаточности при сепсисе считали микробные токсины, затем недостаточную перфузию тканей и, соответственно, накопление лактата (Chaudhry H. и соавт., 2013). Сейчас остановились пока на эндотелиальной дисфункции, которая легко интегрирует в себе и то, и другое, и еще много факторов, что не делает, однако, проблему более понятной.

Патология эндотелия может проявляться либо нарушением функции одного органа, где эндотелий оказался поврежденным, либо многих (полиорганная недостаточность), либо в системной вазоплегии и уходе жидкой части крови в ткани. В последнем случае развивается септический шок. Падение давления, связанное с инфекцией, является результатом эндотелиальной нестабильности, которая проявляется в понижении чувствительности адренорецепторов артериол к катехоламинам. Почему теряется чувствительность? Считают, что из-за гиперпродукции оксида азота NO-синтазой и простациклина циклооксигеназой-2. Так ли это на самом деле, непонятно, поскольку известно, что ингибиторы NO-синтазы существенного положительного действия на гипотензию у больных в состоянии сепсиса не оказывают (Marshall J. и соавт., 2014). А ингибиторы циклооксигеназы тем более.

Связь с цитокиновым штормом

Откуда же берется дисфункция эндотелия там, где ее ни разу до того не было? На этот вопрос отвечает еще одна инновация в понимании сепсиса: концепция цитокинового шторма. Иногда его представляют как гиперцитокинемию, что по форме правильно, но по сути неверно. Цитокиновый шторм — это всегда гиперцитокинемия, но гиперцитокинемия — это не всегда цитокиновый шторм. Любая простуда с повышением температуры, любой абсцесс мягких тканей или пневмония сопровождаются гиперцитокинемией, которая в процессе лечения либо вообще без него (в случае простуды) постепенно уменьшается и исчезает. Каждый выброс партии провоспалительных цитокинов приводит к тому, что последующий будет меньше предыдущего. Так работает любая саморегулирующаяся система, использующая принцип отрицательной обратной связи. Шторм — ситуация принципиально иная: каждый последующий выброс становится больше предыдущего. Система начинает работать по принципу положительной обратной связи, формируя внутри себя множество порочных кругов. Без адекватного внешнего вмешательства, разрушающего этот тип самоуправления, выжить в большинстве случаев невозможно.

Известно, что цитокиновый шторм возникает, если появляется напряжение во взаимодействии двух систем иммунитета: врожденного и приобретенного. Это же синдром активации макрофагов (MAS) или же вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Цитокиновый шторм может быть двух типов:

• когда развивается в органе первичного поражения. Классический пример — ОРДС при коронавирусной инфекции;
• системный, когда имеются поражения отдаленных органов. Это фактически и есть сепсис. Получается, сепсис — это всегда цитокиновый шторм, но цитокиновый шторм не всегда сепсис.

Как минимум один раз, согласно опубликованным данным, цитокиновый шторм удалось получить экспериментально у человека при проведении первой фазы клинических испытаний лекарственного средства. В 2006 году в лондонской клинике «Нортвик Парк Хоспитал» 6 здоровых волонтеров за 2000 фунтов каждому согласились испытать на себе новый препарат — терализумаб. Все получили тяжелую полиорганную недостаточность на почве развившегося цитокинового шторма как при сепсисе. К счастью, все выжили. Они приняли дозу на килограмм веса в 500 раз меньшую, чем использовалась на предшествующем этапе в экспериментах на приматах.

В 2010 году, если верить British Journal of Pharmacology, этот парадокс был научно объяснен. Оказалось, что у макак на лимфоцитах нет рецептора CD28, служащего мишенью для тестируемого лекарства. Оттого у них оно и не могло вызвать никакого иммунологического эффекта, кроме обычной интоксикации при употреблении слишком больших доз. А у человека он есть и служит для побуждения лимфоцитов продуцировать провоспалительные цитокины, после того как они уже связались с микробным антигеном.

Терализумаб, представлявший собой моноклональные антитела к CD28, обладал, как выяснилось, способностью возбуждать Т-клетки даже в отсутствие контакта с микробным антигеном. Но суть состояла в том, что в малых дозах препарат стимулировал исключительно Т-супрессоры. Поэтому Томас Хюниг из Вюрцбургского университета (ФРГ), создатель лекарства, возлагал на него большие надежды по мягкому «успокоению» иммунной системы для терапии ревматоидного артрита и других аутоиммунных болезней. Однако терализумаб оказался суперагонистом этого рецептора: он способен произвести еще больший стимулирующий эффект на клетку, чем его естественные лиганды. Понятно, что компания-производитель вскоре обанкротилась, научное озарение автора превратилось в ночной кошмар (так писал о своих ощущениях сам Хюниг 10 лет спустя), а права на препарат в качестве стартапа были переданы в Россию. При этом терализумаб переименовали в тераликсумаб.

В Ярославле в 2014 году у 30 здоровых пациентов вновь провели первую фазу клинических испытаний. Использовалась доза в 1000 раз меньше, чем в Лондоне. Осложнений не возникло, была установлена активация Т-супрессоров и повышение противовоспалительного интерлейкина-10 — произошло то, что и следовало доказать. Отчет представлен в номере 44 European Journal of Immunology за 2014 год. О дальнейших результатах информации пока нет.

Изучение механизмов шторма затруднено тем, что попытки анализировать содержание одного или нескольких цитокинов в периферической крови мало что дают для понимания происходящего в тканях шокового органа, где процесс и развивается. Кроме того, чуть ли не каждый цитокин взаимодействует с десятком разных рецепторов, дублируя эффекты других таких же. И наоборот, чуть ли не каждый рецептор взаимодействует не только с положенными ему лигандами, но и с иными тоже, делая конечный эффект малопредсказуемым. Гораздо важнее соотношение между активностью различных цитокиновых семейств, между содержанием цитокинов и количеством рецепторов к ним, между активностью цитокинов и активностью иммунокомпетентных клеток, которых великое множество. А для этого нужно строить сети, изучать их поведение — в общем, развивать сетевую медицину. Поэтому надежд на скорое выяснение всех этих обстоятельств и получение эффективных средств лечения немного. Получается, достоверным признаком того, что цитокиновый шторм имеет место, является повреждение другого органа, помимо того, который был первично поражен инфекционным процессом. Но это выяснить можно только после того, как оно разовьется, а хотелось бы до. Так есть ли полезная новизна в идее сепсиса как цитокинового шторма?

Обратимся к советской медицине, чьи зачастую весьма разумные доводы уже практически неразличимы за частоколом механически построенных международных консенсусов. В любом учебнике тех времен было написано, что есть гнойно-резорбтивная лихорадка и есть сепсис. Это принципиально разные состояния. В первом случае тяжесть местного воспалительного процесса определяет общее состояние пациента: меньше воспаления в очаге — меньше общая симптоматика. Во втором общая симптоматика приобретает автономность, полностью теряя зависимость от очага инфекции или местного гнойного процесса. Советская медицина не очень хорошо знала цитокины, но клинически ситуация описана безупречно. Системный цитокиновый шторм и есть причина того, что патологический процесс потерял зависимость от первичного очага. Понятно, что синдром системного воспалительного ответа ни в коей мере не является аналогом гнойно-резорбтивной лихорадки, поскольку он может существовать и без гнойного процесса или инфекции. С другой стороны, наличие системного воспалительного ответа (СВО) не говорит о наличии цитокинового шторма. Поэтому синдром СВО в каком-то смысле шаг назад в понимании сути сепсиса.

А суть как раз и была изложена представителями советской медицинской школы. В первую очередь член-корреспондентом АМН СССР, основателем и руководителем первого на территории Советского Союза противосепсисного центра в Тбилиси, автором монографии «Сепсисология с основами инфекционной патологии» Вахтангом Бочоришвили и начальником кафедры госпитальной хирургии Ленинградской Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, генерал-майором Михаилом Лыткиным. Последний также является автором монографии по септическому шоку 1980 года и термина «ангиогенный сепсис». Оба выделили принципиально важное, ключевое свойство сепсиса — отсутствие цикличности, имеется в виду отсутствие смены фаз развития и разрешения воспаления. Это обстоятельство является ключевым признаком цитокинового шторма. К сожалению, данная идея не была воспринята современной западной наукой, которая пока еще продолжает безуспешно искать молекулярно-биологические маркеры сепсиса для его диагностики и молекулярные мишени для его лечения. Хотя, как сказано выше, становится все больше тех, кто в таком направлении поиска уже разочаровался.

Дело дошло до того, что стали высказываться сомнения: а виноваты ли цитокины в цитокиновом шторме (Teijaro J., 2017)? Если мы хотим понять, что такое сепсис, надо искать причину потери цикличности этого типа воспалительной реакции. Может быть, ею будет какая-то биологически активная молекула — и тогда решится и проблема маркера, и проблема мишени. Однако наблюдение за динамикой мировых исследований в данной области показывает, что, скорее всего, этого не произойдет. Потому что сепсис — проблема сетевого взаимодействия огромного количества сигнальных молекул, которая будет решена методами сетевой медицины и биоинформатики, находящимися сегодня в зачаточном состоянии.

Впервые термин «цитокиновый шторм» применен в 1993 году в описании реакции «трансплантат против хозяина». Затем стал широко распространяться по разным медицинским направлениям — от множественного склероза и болезни Альцгеймера до ОРДС и сепсиса, привлекая авторов своей кажущейся ясностью. Еще в 2005-м его использовали для описания патогенеза ОРДС при коронавирусной инфекции. Однако до сих пор реального понимания, что такое цитокиновый шторм, нет, соответственно, нет объективных тестов, его подтверждающих, и уж тем более — инструментов, его корригирующих.

Связь с геномом

Понятно, что цитокины не берутся из ниоткуда. Для этого нужна активация соответствующих генов. Поэтому сепсис небезосновательно называют геномным штормом, что является самой последней инновацией в понимании патогенеза сепсиса.

Генная терапия развивается, хотя больших прорывов пока нет. Говорят, единственная возможность обеспечить выживаемость при сепсисе — начать адекватную антибактериальную терапию в «золотой период», пока геном не вошел в состояние шторма.

Одной из последних крупных работ по этой тематике (Sweeney T. и соавт., 2018) является определение генетического профиля у 700 больных сепсисом. По результатам оказалось 3 типа заболевания:

1) инфламмопатический — при усиленном врожденном иммунитете ослаблен его адаптивный сегмент. Признаки: увеличение экспрессии рецептора к интерлейкину-1, высокий уровень активности генов, производящих толл-лайк рецепторы и белки комплемента;

2) адаптивный — активность врожденного иммунитета снижена, а адаптивного повышена. Это, кстати, вариант наименьшего риска смерти. Характеризуется высокой экспрессией генов, ответственных за продукцию и рецепцию интерферонов;

3) коагулопатический — характеризуется нарушением экспрессии генов, ответственных за гемокоагуляцию, наблюдается интенсивная дегрануляция тромбоцитов и связывание гликоамингликанов.

Если первый и третий типы дают до 30 % летальности в течение месяца после установления диагноза «сепсис», второй тип — только 8 %. Авторами разработана панель, состоящая из 33 генов, оценка активности которых позволяет с высокой степенью достоверности отнести данного пациента к одному из трех вариантов течения сепсиса.

Еще отец современной западной медицины Уильям Ослер в начале 1890-х годов писал, что реакция хозяина на инфекционный агент при любом инфекционном процессе, в том числе при сепсисе, может быть более опасной для пациента, чем сама инфекция. Специалисты бостонской клиники Brigham and Women’s Hospital (Baron R. и соавт., 2006) задались следующим вопросом: почему при назначении адекватной антибиотикотерапии даже согласно результатам гемокультуры, которую, как известно, можно получить примерно в 30 % случаев, все равно смертность остается достаточно высокой? Есть много разных объяснений: препараты были назначены слишком поздно, вирулентность бактерий возросла в процессе лечения, бактерии, которые не выявляются в гемокультуре, имеют большее клиническое значение, чем те, ко-торые выявляются. Но ни одно из них сегодня не удовлетворяет. Поэтому так и остается неясным, что именно является причиной смерти пациента — инфекция или неконтролируемый воспалительный ответ. Более того, непонятна сама методология решения этого вопроса.

Дополнительное напряжение теме выбора адекватной антибиотикотерапии при сепсисе преподносят современные методы определения ДНК возбудителей заболевания, как раз тех, которые практически никогда не попадают в гемокультуру. Надо сказать, большинство микроорганизмов, живущих на нашей планете, вообще не способны культивироваться бактериологическими методиками. И если бы об этом знал Роберт Кох, то отказался бы не только от второй половины своего первого постулата, гласящего о том, что микроб, которого мы собираемся считать возбудителем заболевания, должен выделяться от больных людей и не должен выделяться от здоровых. Это ему пришлось сделать после того, как он убедился, что существуют бессимптомные носители холеры. Но и от второго, утверждающего, что микроб, который претендует на роль возбудителя заболевания, должен быть получен от пациента в чистой культуре.

Несмотря на то что попытки блокировать провоспалительные цитокины в клинике, в общем-то, провалились и было высказано предположение, что основное значение здесь имеет баланс множества контролирующих воспаление факторов, а подавлять какой-либо один из них не имеет большого смысла, поиск новых мишеней не остановился.

В настоящее время внимательно изучается фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ), который тоже является перспективной мишенью для таргетной терапии сепсиса. Данную идею разогревает информация, что именно МИФ способен уменьшать чувствительность ТЛР-4 к бактериальному липополисахариду. Это тот самый рецептор, с которого и начинается сепсис, как минимум у экспериментальных животных. Доказанным фактом является то, что генномодифицированные мыши, у которых нет МИФ, демонстрируют очень вялый ответ на введение липополисахарида в кровь, иными словами, у этих мышей очень сложно вызвать септическое состояние.

Что нужно пациенту с сепсисом: подавление воспаления или иммуностимуляция? 

Одним из первых исследований, направленных на подавление воспаления при сепсисе как терапевтическую стратегию, была работа Bennett I. и соавторов (1962), использовавших для этой цели гидрокортизон. В конце 1950-х был установлен факт надпочечниковой недостаточности у пациентов с сепсисом. Долго шли дискуссии о дозах и порядке введения: то ли большими дозами и коротким курсом, то ли, наоборот, малыми дозами и длинным курсом. То ли при сепсисе вообще, то ли исключительно при септическом шоке. Дискуссии, кстати, продолжаются по сей день.

Международная организация Surviving Sepsis Campaign в 2007– 2010 годы рекомендовала использовать кортикостероиды в дозе 200–300 мг в день в течение недели только при септическом шоке, если при адекватной инфузионной терапии невозможно поддержание АД без использования вазопрессоров.

В 2017 году большая интернациональная исследовательская команда решила выяснить, какова же польза от применения глюкокортикоидов при сепсисе, после полувековой истории их практического применения (Rochwerg B. с соавт., 2017). Но вместо ответа на поставленный вопрос им удалось лишь подтвердить 3 общеизвестных тезиса: о их пользе до сих пор идут дебаты; главная проблема — определение подгруппы пациентов с сепсисом, у которых их применение могло бы быть эффективным; в целом результаты использования кортикостероидов для лечения сепсиса противоречивы и недостаточно доказательны.

В 1960-е годы появились работы и по применению ингибиторов ЦОГ — классических противовоспалительных средств — для лечения сепсиса в экспериментальных условиях. Что же вышло? В эксперименте результаты были прекрасны, в клинике они оказались сомнительны. Несмотря на это, периодически появляются исследования подобного типа, в том числе и с применением селектив¬ных ингибиторов ЦОГ, однако серьезного результата все равно нет.

Подобных доказательств получе­но немало. К тому же сепсис — син­дром высокой степени гетерогенно­сти, и у двух пациентов на соседних койках в отделении реанимации он может протекать принципиально по-разному. Например, у молодого человека, свободного от сопутствую­щей патологии, органная дисфунк­ция, как правило, возникает при клинической картине гипервоспа­ления (Ding R. и соавт., 2018), в ран­ние сроки от начала болезни. В этом случае ограничение воспаления мо­жет предотвратить летальный исход. У пожилых или у лиц с разнообраз­ной сопутствующей патологией бы­стро развивается иммуносупрессия, и органная дисфункция, которая дает право поставить диагноз «сеп­сис», просто не успевает проявиться, пока существует клиника гипервос­паления. Более того, у данного кон­тингента пациентов классическая органная дисфункция может проя­виться достаточно поздно. Ей, как правило, предшествуют проблемы с гемокоагуляцией и расстройства ме­таболизма. Соответственно, фарма­кологическое ограничение воспале­ния еще более усугубит имеющуюся иммуносупрессию.

Поэтому нельзя сказать, что у всех пациентов с сепсисом воспале­ние достигает избыточного уровня, что требует противовоспалительно­го вмешательства. Основное опасе­ние при использовании этой страте­гии состоит в возможном быстром развитии тяжелой иммуносупрес­сии, выйти из которой будет крайне сложно. Хотя на определенном эта­пе протекания болезни у отдельных категорий пациентов противово­спалительная терапия должна быть оправдана.

Как найти этот «определенный этап» и определить категорию па­циентов, которая ответит на проти­вовоспалительную интервенцию? Была апробирована простая идея: много провоспалительных цитоки­нов в крови — даем кортикостеро­иды, мало — не даем. Теоретически вроде как логично и красиво, однако в практике такой подход не прижи­вается. По-видимому, идея не очень полезная, хотя простая и понятная. Над всем этим пытаются сегодня ду­мать исследователи, незанятые раз­работкой новых «магических пуль» для лечения сепсиса.

Те, кто следит за миро­вой медицинской ли­тературой, могли заме­тить, что до 2010 года центр тяжести фарма­цевтических проектов, направленных на лече­ние сепсиса, находился в области поиска средств для ограничения воспа­ления. После он переме­стился в область поиска средств для борьбы с им­муносупрессией.

В то время как в гипервоспали­тельной фазе первую скрипку иг­рают факторы врожденного имму­нитета, в фазе иммуносупрессии слабым звеном считают Т-лимфо­циты. Во-первых, падает их общее количество, в том числе за счет так называемых «наивных», не знав­ших антигенов Т-лимфоцитов, из которых рекрутируются затем клет­ки различных специальностей. Во-вторых, на тех лимфоцитах, ко­торые все-таки сохранились, на­чинают экспрессироваться рецеп­торы, делающие клетку, образно говоря, вялой, ленивой, нежела­ющей отвечать на какие бы то ни было стимулы. К числу подобных рецепторов относится PD-1, кото­рый открыл японский иммунолог Тасуку Хондзё, отмеченный за это в 2018 году Нобелевской премией. Ре­цептор активно используется в ка­честве мишени для лекарств в он­кологии.

Революции данные препараты пока не произвели, однако речь идет о реальной возможности про­длить жизнь на 1,5–2 года.

В 2014 году FDA одобрило при­менение лекарственного средства (ниволумаб), блокирующего этот рецептор, для терапии неопера­бельной меланомы, затем пере­чень новообразований, являющих­ся показаниями для применения препарата, неоднократно расши­рялся.

С 2016 по 2019 год Bristol-Myers Squibb проводила первую фазу клинических исследований эффек­тивности ниволумаба при сепсисе. Изучались безопасность, переноси­мость, фармакокинетика и фарма­кодинамика препарата. Никаких неожиданностей не произошло. Препарат рекомендовали для вто­рой фазы исследований. Правда, в январском номере Intensive Care Medicine за 2020 год вышло крити­ческое замечание по этому иссле­дованию. Суть его сводится к тому, что не надо торопиться с внедре­нием ниволумаба в схему лечения сепсиса, автоматически перенося на этих пациентов результаты при­менения препарата в онкологии. Все-таки иммунный статус пациен­та с сепсисом и онкобольного, не­смотря на определенное сходство, различается. Как минимум надо удостовериться, что его примене­ние у пациентов с сепсисом не бу­дет индуцировать аутоиммунную патологию.

Чем больше на Т-лимфоцитах экспрессируется подобных рецеп­торов, тем меньше шансов выжить в иммуносупрессивную фазу сеп­сиса. Лечение на данной стадии фактически не разработано, по­этому смертность, относящаяся к сепсису, чаще всего имеет место в фазе иммуносупрессии. Это сти­мулирует разработку терапевтиче­ских стратегий, препятствующих развитию паралича иммунной си­стемы. Помимо блокады PD-1 и других ингибирующих клеточных рецепторов в качестве перспектив­ных методов рассматривают пре­дотвращение апоптоза (клеточной смерти) Т-лимфоцитов; индукцию пролиферации тех Т-клеток, кото­рым удалось выжить в цитокино­вом шторме; активацию пролифе­рации дендритных клеток.

Идея ограничить апоптоз уже была апробирована в лечении сепсиса в фазе гипервоспаления, чтобы ограничить стимуляцию врожденного иммунитета много­численными DAMP. Поначалу на эту роль претендовали ингибито­ры каспаз — семейства ферментов, ответственных за апоптотический каскад. Результат оказался неудов­летворительным еще на этапе экс­периментальных исследований.

Следующая стратегия — акти­вировать пролиферацию остав­шихся в живых к моменту раз­вития фазы иммуносупресии Т-лимфоцитов — реализуется в виде цитокиновой терапии, в частности, рассчитывали на поло­жительный эффект применения интерлейкинов-2, 7 и 15. Но опять же оказалось, что данные интер­лейкины обеспечивают пролифе­рацию здоровых Т-клеток, однако не действуют на клетки, перенес­шие септический цитокиновый шторм. Более того, после прекра­щения терапии количество Т-кле­ток вообще резко падает, что дела­ет и эту идею невозможной.

Некоторые надежды в отно­шении интерлейкина-7, появив­шиеся при его исследовании на экспериментальных моделях, по­зволили инициировать два кли­нических исследования: одно — в США, второе — во Франции. Целью их было установить, можно ли все- таки при помощи рекомбинантно­го интерлейкина-7 поднять число Т-лимфоцитов у пациентов в имму­носупрессивной фазе сепсиса? Ис­следования продолжались с 2015 по 2018 год, когда были опубли­кованы предварительные резуль­таты. Согласно им применение рекомбинантного гликозилиро­ванного интерлейкина-7 (CYT107) увеличивало от 3 до 4 раз содержа­ние CD4 и CD8 Т-лимфоцитов. Это рассматривалось как очень обна­деживающий результат, но до сих пор нет информации о дальней­шем движении проекта.

Были попытки применить для лечения иммуносупрессии при сепсисе еще один цитокин, стиму­лирующий пролиферацию лимфо­цитов, — интерлейкин-15. Однако клинические испытания показали избыточную цитотоксичность пре­парата, что заставило прекратить исследования.

Несколько лет назад активно рекламировался для борьбы с им­муносупрессией при любой пато­логии рекомбинантный интерлей­кин-2 российского производства (ронколейкин). Его рекомендова­ли и в гайморову пазуху вводить при синусите, и пневмонии тяже­лые лечить, и сепсис тоже. Надо сказать, что в последние годы упо­минаний его применения в случае с сепсисом становится все меньше. Кроме как на территории СНГ, рон­колейкин, похоже, больше нигде не используется. На западе есть его полный аналог Aldesleukin, разре­шенный для медицинского при­менения как в США, так и в Евро­пе только в составе комплексной терапии для лечения меланомы и почечно-клеточного рака. Япон­ская фармацевтическая компания Eisai в середине 1990-х предложила оригинальную комбинацию двух молекул: интерлейкина-2 и дифте­рийного токсина. В 1999 году ле­карственное средство было разре­шено в США для лечения кожной формы Т-клеточной лимфомы, од­нако с 2006-го специалисты запо­дозрили его в качестве причины серьезных нарушений зрения, а в 2014-м применение было прекра­щено.

В последние годы мир склоняет­ся к мысли, что сепсис — это спе­цифический вариант иммуноде­фицита. Подобно тому, как есть мнение считать иммунодефици­том аллергию, аутоаллергию или рак. Одна надежда на объектив­ное решение этого вопроса состо­ит в том, что сепсис перестанет считаться монолитным в патоге­нетическом смысле заболеванием, будут определены разные подгруп­пы пациентов с сепсисом. И станет более понятно, кому надо ограни­чивать воспаление, в том числе и с применением кортикостероидов или антицитокиновых препара­тов, а кому — не надо.

Другая надежда — вместо ле­карств, работающих по принци­пу single-target, или действующих через одну молекулу-мишень, нач­нут использоваться методы то­тального воздействия на всю сеть цитокинов и иных активных мо­лекул, контролирующих септиче­ский процесс.

Смысл сепсиса не в том, что это тяжелый инфек­ционный процесс, а в том, что он приобрел новое качество, а именно свойство неконтролируемости. Это проявляется в дисбалансе одновременно суще­ствующих сил, одни из которых поддерживают воспаление (синдром системного воспалительного ответа — SIRS), другие — ограничивают его (син­дром компенсаторного противовоспалительного ответа — CARS). В первую очередь в развитии этого дисбаланса имеют значение не столько свойства инфекционного агента, если он вообще есть, а про­дукты, образовавшиеся при разрушении собствен­ных тканей (Damage Associated Molecular Patterns, DAMP), стимулирующие преимущественно вро­жденный иммунитет. Основной результат и глав­ная проблема неконтролируемого цитокинового шторма — индукция фазы иммуносупрессии вме­сто фазы разрешения воспаления, когда присоеди­няется нозокомиальная инфекция, и это фактиче­ски является причиной смерти.

В западной литературе эту фазу обозначают аббре­виатурой PICS — синдром персистирующего воспа­ления, иммуносупрессии и катаболизма. Он харак­теризуется органной дисфункцией, ускоренным распадом белков, резким замедлением заживления ран, реактивацией спящих в организме вирусов, повышенной чувствительностью к условно-пато­генной и сапрофитной инфекции, которая может появиться в гемокультуре, даже если ее не было в фазе гипервоспаления. Более того, иммуносупрес­сия продолжается у пациента, перенесшего септиче­ский цитокиновый шторм и после выписки из ста­ционара, если все-таки удалось выжить.

Вероятность вирусной формы

Недавняя пандемия COVID-19 прибавила актуальности этому вопросу. Вот что говорят патологоанатомы (Мишнев О. Д. и соавт., 2016): «Сегодня признание «вирусного сепсиса» еще недостаточно аргументировано и, главное, оно может разрушить теорию первичного септического очага, а также ряд других фундаментальных положений, которые традиционно являются основными критериями патоморфологической диагностики сепсиса». Неужели все так серьезно? Ни один международный консенсус по сепсису подобных проблем не видит. Не видит, правда, не потому, что их нет, а потому что авторы их стараются глубоко не копать.

Начнем с того, что в отечественной (имеется в виду русской медицинской школе, частью которой мы пока являемся) генерализованную вирусную инфекцию просто не принято считать сепсисом. В отличие от бактериальной или грибковой. Иначе в любой ОРВИ можно увидеть как минимум SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), а то и сепсис в полном объеме. Вирусемия присутствует, поражение эндотелия в каком-нибудь органе можно легко найти, стоит только захотеть. А тут уже и до органной недостаточности недолго. Почему бы не посчитать таковой пневмонию с одышкой и гипоксемией, развившуюся на фоне ОРВИ? А если обычная «простудная» пневмония превратилась в ОРДС? Справедливости ради следует заметить, что пневмония в данном случае все-таки не чисто вирусная, а вирусно-бактериальная. Поскольку как только вирус, например H1N1, разрушает эпителий бронхиального дерева, оно сразу же перестает быть стерильным и быстро колонизируется микрофлорой из области глотки. И успешность лечения таких пневмоний будет во многом зависеть от того, насколько резистентной к антибиотикам была она в глотке у данного пациента до начала заболевания. Вот когда проявляется эффект давным-давно сделанной аденотомии (особенно если она была не нужна). Кстати, транзиторная бактериемия в описываемой нами ситуации тоже, скорее всего, будет иметь место. Так что же, это и есть сепсис? По всем критериям консенсусов, да. Но по смыслу никакого сепсиса нет. И именно об этой опасности разрушения всех основ сепсисологии писали упоминаемые выше патологоанатомы.

Немало авторов утверждает, что вирусная инфекция может вызывать патологические изменения у пациента, идентичные бактериальному сепсису, но не сам сепсис. А кто-то говорит о сепсисоподобном (sepsis-like) воспалительном синдроме, еще более запутывая этот и без того непростой вопрос. Попробуем еще раз внимательно перечитать определение сепсиса. Согласно консенсусу Sepsis-3, сепсис — это угрожающая жизни органная дисфункция, возникшая в результате разбалансированного ответа организма на подозреваемую или доказанную инфекцию. С этой точки зрения почему же не быть вирусному сепсису? Органная дисфункция при вирусной инфекции вполне возможна, в том числе и угрожающая жизни. Вариантов много: нарушение сознания, уменьшение диуреза, снижение насыщения кислородом крови, одышка, гипербилирубинемия, признаки гиперкоагуляции, ацидоза и многое другое (все это может говорить о нарушении функции каких-то органов и систем). Но это только на первый взгляд. Важно отметить: дисфункция должна быть результатом разрегулировки ответа, а не результатом прямого действия патогенного фактора, т. е. вируса. Поэтому вирусный сепсис возможен. Но возможен он тогда, когда имеется поражение какого-то другого органа, возникшее в результате цитокинового шторма, индуцированного вирусом. Если вирусный сепсис понимать так, тогда никаких угроз основам сепсисологии не будет. По меньшей мере быть не должно.

Однако же если мы считаем, что септическая органная дисфункция стартует с дисфункции эндотелия, то все зависит от того, как вирусы его поражают. В этом плане если кто и разрушает основы сепсисологии, так это вирус, вызывающий лихорадку Эбола, потому как самостоятельно уничтожает эндотелий без помощи цитокинового шторма. Он содержит специальный гликопротеид, который соединяется с эндотелиальной клеткой и за полдня ее полностью съедает. К счастью, Эбола-вирус все-таки не самый частый возбудитель, ответственный за развитие сепсиса (как минимум в нашей местности). Но все-таки наиболее частые индукторы вирусного сепсиса (грипп, простой герпес, цитомегаловирус) особо выдающимися способностями по прямому уничтожению эндотелия не обладают, зато могут действовать на него опосредованно: через избыточный выброс медиаторов воспаления клетками хозяина или через накопление в крови токсичных компонентов клеток, таких, например, как свободный гемоглобин.

Почему у одного человека возникает инфекционная дисфункция эндотелия, которая есть первый признак сепсиса, а у другого — нет? Ответ, конечно же, лежит в генетике. На примере сепсиса при лихорадке Эбола 2000 года в Судане (Sanchez A. и соавт., 2007) было установлено, что наличие одних типов лейкоцитарных антигенов из системы HLA является для пациентов фатальным при любых схемах терапии, присутствие же других вариантов, наоборот, снижает риск смерти и повышает эффективность проводимого лечения, каким бы оно ни было. Не правда ли, напоминает ситуацию с коронавирусом? В дальнейшем подобный подход был подтвержден и для других видов сепсиса. Однако не покидают сомнения, что определены не столько самые актуальные гены, мутации которых действительно оказываются критичными при прогнозировании результатов лечения, сколько первые попавшиеся и наиболее доступные для тестирования. К 2014 году уже было найдено 34 гена, мутация которых жестко определяет шансы на выживаемость при сепсисе, что дало возможность говорить о новой эре в лечении и диагностике сепсиса, основанной на генетическом определении предрасположенности к нему и начале терапии у данной категории еще до его клинического развития (F. Collins, H. Varmus, 2015). Говорить об использовании широкомасштабного генетического тестирования в практике еще пока рано. Но определение генетической предрасположенности к сепсису могло бы повлечь за собой, например, более лояльное отношение к вакцинации против пневмококка, который нередко является ответственным за сепсис, осложняющий течение пневмонии.

Первая линия противовирусной обороны — система интерферонов. У неиммунокомпрометированных пациентов вирусный сепсис встречается нечасто и возможен только как результат инактивации интерферонового сигналинга вирусами повышенной патогенности. Утверждают, что именно так было во время эпидемии гриппа H1N1 2009 года. При внезапном появлении у известного вируса способности подавлять интерфероновый ответ или при генетической слабости системы интерферонов вирусная инфекция формирует точно такой же цитокиновый шторм, как и бактериальная (Dolin H. и соавт., 2019). В фазе гипервоспаления механизмы повреждения органов и тканей практически идентичны при вирусном и бактериальном сепсисе.

Среди документально подтвержденного сепсиса (когда из крови получен ответственный за него инфекционный агент) вирусы занимают около 1 %. Очевидно, что в первую очередь это связано с трудностями идентификации объекта, а не с редкостью вирусного сепсиса. Специальное исследование, проведенное в Юго-Восточной Азии в 2017 году, показало, что вирусы ответственны более чем за 30 % случаев сепсиса у взрослых, а у детей — значительно больше.

Как и сепсис бактериальной этиологии, вирусный начинается с активации толл-лайк рецепторов (TLR). Поэтому от их генетического полиморфизма и активности зависит тяжесть заболевания, манифестирующегося у одного пациента как легкая простуда, а у другого — как пневмония с ОРДС с переходом в сепсис. Точкой невозврата является разрушение эпителиально-эндотелиального барьера в альвеолах, из-за чего возникают интерстициальный отек легочной ткани и дыхательная недостаточность. Причем при гриппозном сепсисе первым, конечно же, разрушается эпителий, а при классическом бактериальном — эндотелий (при сохраненном эпителии). Во втором случае избытка цитокинов в кровотоке достаточно, чтобы начать разрушение эндотелия, а в первом — нет. Этот недостаток вирус гриппа компенсирует путем предварительного разрушения эпителия, который затем сам производит недостающие цитокины.

Каким образом возникает вирусная пневмония?

Есть несколько находок, некоторые из них могут стать местом приложения новых лекарственных средств для профилактики вирусной пневмонии. Первая находка: многие провоспалительные цитокины, например интерлейкин-1бета или TNF, приводят к нарушению работы амилорид-чувствительных натриевых каналов эпителиальных клеток в альвеолах. Через эти каналы в кровоток дренируется значительная часть альвеолярной жидкости. Когда воспаление в этой зоне достигает критического уровня, дренаж перестает работать. Если верить исследователям, существует возможность защитить данные каналы от выключения цитокинами, не будет застоя жидкости в альвеолах и, соответственно, субстрата для развития пневмонии.

Вторая находка: избыток провоспалительных цитокинов разрушает плотные контакты между клетками в эпителиально-эндотелиальном барьере, в результате чего жидкость из крови перемещается в альвеолы. Если блокировать разрушение межклеточных контактов (а эксперименты показывают, что это возможно), то меньше шансов получить пневмонию на фоне гриппа или, скажем, коронавируса.

Как и при бактериальном, иммуносупрессивная фаза вирусного сепсиса представляет собой гораздо большую опасность, чем фаза гипервоспаления. Почти 70 % смертей при вирусном сепсисе относятся к этой фазе, в том числе более 20 % связаны с нозокомиальной бактериальной инфекцией. Одними из наиболее важных предикторов смертельного исхода в иммуносупрессивной фазе являются использование глюкокортикоидов (Daviaud F. и соавт., 2015), невозможность идентификации возбудителя, пожилой возраст.

Вирусы вообще и вирусы гриппа в частности склонны демонстрировать различные эпидемиологические чудеса. Например, известно, что ежегодно более 60 % смертей от сезонного гриппа — люди старше 65 лет. Но при этом в период гриппозной пандемии 2009 года, вызванной серотипом H1N1, умерших в данной возрастной группе оказалось менее 20 %. Выяснилось, что этот серотип циркулировал до 1957 года и те дети, которые сумели получить базовый уровень иммунологической памяти, были более защищенными, чем те, кто родился после 1957-го, когда на смену пришел серотип H2N2.

Кроме того, часто вирусы являются составной частью человеческого микробиома. Например, в США эпидобследования показывают, что цитомегаловирус определяется у 50 % взрослого населения, вирус Эпштейна — Барр — у 65%, вирус простого герпеса — у 53 %. Они же выявляются и при сепсисе в 24 %, 53 % и 14 % случаев соответственно. То есть очевидно, речь идет о реактивации. Причем, как правило, реактивируются сразу несколько, что существенно повышает риск смертельного исхода. Считается, что реактивация вирусов усугубляет уже имеющуюся иммуносупрессию, в то время как сама иммуносупрессия ведет к вирусной реактивации.

Диагноз вирусного сепсиса имеет полноценный смысл только тогда, когда есть доступные и эффективные противовирусные препараты и обоснована возможность их использования. Главная проблема состоит в невозможности точной дифференцировки между бактериальным и вирусным сепсисом. При этом невозможно различить вирусный и бактериальный фарингит (они требуют принципиально разного лечения). Современные исследователи откровенно говорят о невозможности реально дифференцировать вирусную и бактериальную пневмонию, что на практике ведет к избыточной антибиотикотерапии (Bhattacharya S. и соавт., 2017). Есть мнение, что не более 30 % госпитализированных внебольничных вирусных пневмоний имеют бактериальную ко-инфекцию. И эти данные могут быть завышены, поскольку никто не может гарантировать, что исследуемая мокрота не могла инфицироваться в верхних дыхательных путях. У 6–10 % пациентов с пневмониями без каких-либо признаков сепсиса бактериальный рост отмечается в гемокультуре.

Большие надежды возлагают на прокальцитонин крови для дифдиагноза между бактериальной и вирусной инфекцией, в частности, для определения показаний к назначению антибиотиков и прекращению их курса. Его использовали в Китае для доказательства присоединения бактериальной инфекции у пациентов с коронавирусной пневмонией. По мнению ряда авторов, проведение антибиотикотерапии под конт-ролем прокальцитонина крови приводит к однозначному уменьшению потребления лекарств, притом что процент неблагоприятных исходов не увеличивается, а даже уменьшается. Это касается и пневмонии гриппозного генеза, и острой хирургической инфекции, в том числе сепсиса. Другие исследователи утверждают, что прокальцитонин недостаточно информативный инструмент для решения данной задачи.

Так что отличить бактериальное воспаление от вирусного хоть при фарингите, хоть при сепсисе — задача непростая и традиционными способами не всегда решаемая. Сегодня для этой цели все чаще привлекают генетическое тестирование. Считается, что вирусы и бактерии активируют различные пакеты генов в организме хозяина. Специалисты говорят, что есть возможность определить данные генные сигнатуры в клинических условиях, установив вирусную или бактериальную природу заболевания, а также вирусно-бактериальную ассоциацию. Можно дифференцировать грамм-положительную и грамм-отрицательную флору. Например, Bhattacharya S. и соавторы (2017) предложили панель из 10 генов, которая позволяет дифференцировать вирусную и бактериальную патологию у пациентов с воспалительными заболеваниями дыхательных путей. Результатом исследования являются забавные цветные картинки: если она состоит из пикселей красного цвета — инфекция бактериальная, если синего — вирусная, если присутствуют оба цвета — значит микст. Дойдет ли это до широкого клинического исследования, покажет время. Без использования в клинике подобных технологий говорить о том, существует или нет вирусный сепсис, прямо скажем, преждевременно, так как мы просто не сможем определить природу инфекции. Исходить из того, что если не культивируется бактериальная микрофлора, то это и есть вирусный сепсис (Phua J. и соавторы, 2013), не очень убедительно, так как может не культивироваться и сама бактериальная флора.

Интересное наблюдение

У 760 пациентов с внебольничными пневмониями провели бакисследование крови. У 43 получен бактериальный рост. Только у 15 из них проведена коррекция антибиотикотерапии по результатам гемокультуры. Остальные получали антибиотики, назначение которых противоречило данным гемокультуры. Во всех случаях отмечалось выздоровление. Степень тяжести заболевания никак не коррелировала с наличием или отсутствием определяемой бактериемии. Был сделан вывод, что гемокультура бесполезна для определения микробного возбудителя при пневмонии.

Независимо от этиологии, которую практически невозможно подтвердить объективно, единственным методом лечения сепсиса является назначение адекватной антибиотикотерапии.

Причем процент выживаемости пациентов падает примерно на 8 % за каждый час опоздания с назначением. С этим никто не поспорит, хотя как определить, адекватна или неадекватна антибиотикотерапия в момент ее назначения, еще никто не сказал. Тем не менее все громче раздаются голоса, которые объясняют сохраняющуюся немалую смертность при сепсисе в том числе назначением антибиотиков в ситуации вирусного сепсиса. Речь, конечно же, идет о мышах, но игнорировать эти данные невозможно, тем более что у каждого терапевта, педиатра, лора и других специалистов есть свой собственный опыт применения антибиотиков при вирусных инфекциях. Установлено, что мыши, получившие курс антибиотикотерапии, имеют клинически значимые нарушения как врожденного, так и адаптивного звена противовирусного иммунитета, что значительно задерживает элиминацию вирусов из организма (доказано для вируса хориоменингита и вируса гриппа). После системной антибиотикотерапии вирусной инфекции отмечается выраженная дегенерация эпителия бронхиол, что в конечном итоге увеличивает смертность. Геномные исследования макрофагов, изолированных от таких мышей, показали: гены, ответственные за синтез интерферонов, у них экспрессируются очень слабо, что делает невозможным ограничение вирусной репликации (Abt M. и соавт., 2012).

Подобные результаты излагаются и другими авторами (Ichinohe T. и соавт., 2011). Согласно им, причиной нарушений противовирусного иммунитета после курса антибиотикотерапии является отмирание нормальной кишечной микробиоты, без которой невозможно формирование активной инфламмасомы в иммунокомпетентных клетках дыхательных путей и, соответственно, не формируется необходимый провоспалительный цитокиновый профиль, достаточный для организации эффективного противовирусного ответа. Для этого необходима постоянная транслокация пептидогликанов кишечной микрофлоры в системный кровоток. Восстановить нарушенный антибиотиками противовирусный иммунитет у мышей можно через инъекцию любых лигандов толл-лайк рецепторов, начиная с обычного бактериального липополисахарида.

Что-то похожее говорят и клиницисты из университета штата Огайо (Dolin H. и соавт., 2019). По их мнению, использование тяжеловесной антибиотикотерапии (а иная не имеет смысла) для лечения сепсиса неизвестной этиологии иногда несет в себе больше вреда, чем пользы. Авторы имеют в виду вирусный и грибковый сепсис. Последнего в США, по оценкам специалистов, до 17 %. Пациенты с необоснованной антибиотикотерапией составляют значительную часть случаев так называемого внутрибольничного сепсиса, который дает 50 % всей смертности от сепсиса. Поэтому система сортировки пациентов с сепсисом по его этиологии крайне необходима. Хотя решение этого вопроса в условиях, когда идентификация наличия самого сепсиса является проблемой, кажется не очень простым.

Итак, 21-й век принес в сепсисологию много интересных идей, однако, к сожалению, малопригодных для клинической практики. Важно то, что полученная информация позволила сделать несколько полезных выводов. Во-первых, если хочешь в чем-то разобраться, надо называть вещи своими именами. Во-вторых, искать новые лекарства вслепую — очень затратное и малоперспективное занятие, быстро съедающее все имеющиеся ресурсы, даже если их было много. И наконец, молекулярная биология никогда не заменит клинического мышления, остающегося самым эффективным инструментом диагностики и лечения сепсиса.