Пандемия COVID-19 затронула и ревматические заболевания, которые часто имеют аутоиммунную природу, так что пациенты вынуждены дополнительно принимать иммуносупрессивную терапию, усугубляя существующий иммунодефицит.
В каких документах обобщены сведения об особенностях протекания коронавирусной инфекции на фоне ревматических заболеваний?
Для понимания особенностей течения, исходов ревматических заболеваний, оптимизации тактики ведения пациентов при инфицировании SARS-Cov-2 созданы активно действующие регистры:
- Европейский — под эгидой EULAR (Европейской лиги борьбы против ревматизма),
- Глобального ревматологического альянса COVID-19 (Европа, Северная и Южная Америка, Азия, Африка и Океания), локальные (Франция, Великобритания, Италия, США).
Изданы предварительные рекомендации Ассоциации ревматологов России, национальных служб здравоохранения Великобритании, Франции, Швейцарии. Они регулярно обновляются.
Относятся ли ревматические заболевания к группе риска развития COVID-19?
Для правильного ответа следует условно разграничить ревматические заболевания на две основные группы:
- ИВРЗ, в основе развития которых лежат аутоиммунные процессы (этот процесс является основным в патогенезе);
- ревматические заболевания, доминирующие моменты патогенеза которых не связаны с аутоиммунными нарушениями.
Первая группа представлена системными заболеваниями соединительной ткани, васкулитами, спондилоартритами и др.; вторая — остеоартритом, микрокристаллическими артритами и др. Несомненно, системное воспаление представлено и в патогенезе второй группы, выявляются и аутоиммунные нарушения, однако этот механизм не является доминирующим.
Кто входит в группу риска?
Пациенты с ИВРЗ находятся в группе высокого (очень высокого) риска инфицирования SARS-CoV-2 вследствие имеющегося иммуно-дефицита, обусловленного патогенезом развития заболевания с аутоагрессией, необходимости приема в качестве базисной терапии иммуносупрессивных препаратов, значительного числа коморбидных (мультиморбидных)заболеваний и состояний (сердечно-сосудистые, сахарный диабет,ожирение и др.).
Пациенты с ревматическими заболеваниями, доминирующие моменты патогенеза которых не связаны с аутоиммунными нарушениями, попадают в группу риска заражения SARS-CoV-2 вследствие наличия большого числа коморбидных состояний, необходимости приема противовоспалительной терапии при обострении болезни (глюкокортикоиды).
Градация степени риска определялась исходя из особенностей базисной терапии, дозы, монотерапии или комбинированного приема препаратов; приема/отсутствия приема глюкокортикоидов, длительности терапии.
По данным регистров EULAR, Глобального ревматологического альянса COVID-19, среди пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) и с COVID-19 преобладали лица женского пола, пожилого возраста (старше 60 лет). Доминирующая когорта — пациенты с ревматоидным и псориатическим артритами, с сердечно-сосудистой патологией,сахарным диабетом. Большинство пациентов принимали стандартные препараты базисной терапии.
Факторы риска заболевания и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с РЗ:
- пожилой возраст;
- прием высоких доз противоревматических препаратов;
- одномоментный прием нескольких противоревматических препаратов, особенно в комбинации с глюкокортикоидами;
- высокая активность заболевания;
- наличие коморбидности:
АГ, ИБС, СД, интерстициальное заболевание и другие заболевания легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная легочная гипертензия, гломерулонефрит (особенно с почечной недостаточностью), нейтропения, заболевания печени, лечение циклофосфамидом и ритуксимабом.
Таблица 1. Градация риска неблагоприятного течения инфекции COVID-19
Примечание: 3 и более — очень высокий риск, 2 — высокий, 1 — умеренный, 0 — низкий.
Каковы клинические особенности проявлений COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями и как они могут помочь в диагностике?
Инфицирование SARS-CoV-2, как и другими вирусами, может вызывать обострение ИВРЗ.Клиническая картина ревматического заболевания в дебюте может иметь стертый характер (отсутствует температура, кашель), что обусловлено приемом препаратов базисной терапии, НПВС. Согласно обобщенным данным регистров, лихорадка отсутствовала в 24 % случаев, кашель — в 21 %. Но в целом кашель и лихорадка, наряду с затрудненным дыханием, недомоганием, миалгиями, входили в пятерку наиболее частых симптомов.
Клиническая картина COVID-19 может напоминать любое вирусное заболевание. Поэтому должна проводиться дифференциальная диагностика со всеми респираторными вирусными инфекциями (грипп, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, другие коронавирусы), микоплазменной, хламидийной и бактериальными инфекциями.
Развитие васкулитоподобных симптомов, с кожными высыпаниями, некрозами, могут осложнить диагностику SARS-CoV-2.
Таким образом, в случае обострения течения любого ревматического заболевания при соблюдении режима приема назначенной базисной терапии, с наличием или без клинических симптомов COVID-19, наряду с другими причинными факторами следует рассматривать возможность инфицирования SARS-CoV-2.
Каковы особенности лабораторно-инструментального обследования пациентов с ревматическим заболеванием с подозрением на COVID-19?
Лабораторные нарушения неспецифичны, но имеют важное значение для оценки прогноза заболевания.
У тяжелых пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, наблюдается более выраженное (1,5–3-кратное) увеличение уровня лейкоцитов, нейтрофилов (в сочетании с относительной и абсолютной лимфопенией), аланиновой и аспарагиновой трансаминазы (АЛТ/АСТ), общего билирубина, креатинина, сердечного тропонина, D-димера, прокальцитонина. Увеличение концентрации прокальцитонина отражает не персистенцию вируса, а присоединение бактериальной инфекции.
Примечание к таблице: сБПВП — стандартные базисные противовоспалительные препараты;
ГИБП — генно-инженерные иммунобиологические препараты;
тБПВП — таргетные базисные противовоспалительные препараты.
Методы диагностики:
- Анализ РНК вируса SARS-Cov-2 с использованием ПЦР в реальном времени в комбинации с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в мазках из носо- или ротоглотки.
Важно: недостаточная чувствительность (ложно-отрицательные результаты) затрудняет диагностику заболевания на ранней стадии или может приводить к преждевременной выписке пациента из стационара, а низкая специфичность (ложноположительные результаты) — к гипердиагностике, связанной с распространением нескольких сезонных коронавирусов, вызывающих легкую патологию верхних дыхательных путей, не требующую изоляции пациента.
- КТ с высоким разрешением. Позволяет выявлять типичные рентгенографические изменения в легких («матовое стекло», множественные участки консолидации и/или периферические интерстициальные изменения) почти у всех пациентов с COVID-19, в том числе при отрицательных результатах ПЦР.
Важно: нужно учитывать сложность интерпретации результатов КТ в случае развития COVID-19 у пациентов с ИВРЗ, у которых имеет место высокая частота коморбидной легочной патологии в рамках основного заболевания.
У некоторых пациентов с COVID-19 отмечаются различные кожные высыпания по типу крапивницы, полиморфной пятнистой сыпи, некротизирующих элементов. С высокой частотой у них выявляют антифосфолипидные антитела: к кардиолипину IgA и IgG и бета-2 гликопротеину IgG при отрицательных тестах на волчаночный антикоагулянт. В ряде случаев их наличие ассоциируется с тромбозами микроциркуляторного русла.
Изменения в анализах крови в виде лимфопении, синдрома ускоренной СОЭ, повышенного уровня СРБ, гиперфибриногенемии, повышенного уровня D-димеров, интерлейкина-6 встречаются как при COVID-19, так и при обострении ревматических заболеваний, что значительно затрудняет проведение диагностического поиска.
Комплексная оценка клинической картины ревматического заболевания, иммунологических маркеров, коррелирующих с активностью болезни, может быть полезна для определения ее обострения.
В чем заключаются принципы ведения пациентов с ревматическими заболеваниями и COVID-19?
Вне зависимости от формы течения инфекционного процесса такой пациент должен быть госпитализирован. Препараты базисной терапии, глюкокортикоиды способны маскировать среднетяжелые и тяжелые формы COVID-19, следствием чего может стать неправильный выбор стратегии ведения пациента. Развитие COVID-19 также может сопровождаться обострением иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) и необходимостью стационарной помощи.
В случае развития COVID-19 у пациентов с неиммуновоспалительными ревматическими заболеваними показания к госпитализации устанавливаются на основе существующих нормативных актов.
При обнаружении инфекции SARS-CoV-2 или при подозрении на наличие инфицирования (клинические симптомы) следует временно прервать лечение противоревматическими препаратами (за исключением глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и сульфасалазина). Продолжительность перерыва в лечении ИВРЗ препаратами базисной терапии определяется лечащим врачом совместно с ревматологом с учетом формы COVID-19 и степени активности ИВРЗ.
Сроки прерывания лечения для стандартных препаратов базисной терапии могут колебаться от 6 недель и более (за исключением сульфасалазина и гидроксихлорохина), для ритуксимаба рассматривается возможность сокращения курса лечения до одной инъекции в 6 месяцев. Вопрос решается индивидуально.
Применение гидроксихлорохина патогенетически обосновано для лечения ряда ИВРЗ. Рассматривается вопрос применения гидроксихлорохина для лечения пневмонии при инфицировании SARS-CoV-2 (в ряде стран он включен в клинические протоколы ведения пациентов с COVID-19), профилактики SARS-Cov-2. Но для принятия окончательного решения необходимо дождаться завершения проводимых в настоящее время рандомизированных исследований.
Хлорохин и гидроксихлорохин, синтетические производные хинина, применяются в медицине более 70 лет — вначале для лечения малярии, а затем и широкого круга ИВРЗ. Наряду с антималярийным и иммуномодулирующим эффектом продемонстрирована способность аминохинолиновых препаратов подавлять развитие грибковой и вирусной инфекции, в том числе широкого спектра РНК-содержащих вирусов, вируса иммунодефицита человека, SARS-CoV.
Хотя лечение аминохинолиновыми препаратами характеризуется очень хорошим профилем безопасности, необходимо помнить о возможности развития нежелательных лекарственных реакций: тошноты, рвоты, диареи, миопатии, нарушений ритма и проводимости сердца, кардиомиопатии и ретинопатии. Однако такие реакции (в первую очередь ретинопатия) возникают главным образом при длительном приеме (>10 лет) высоких ежедневной (>5 мг/кг) и кумулятивной (600–1000 г) доз и при наличии тяжелого нарушения функции почек.
Европейское агентство по лекарственным средствам и ВОЗ заявили, что сегодня нет научных доказательств, что НПВС могут ухудшать течение COVID-19.
Пациенты с COVID-19 имеют более высокий риск госпитализации, критических заболеваний и смертности, связанных с возрастом и наличием сопутствующих болезней, особенно АГ. В связи с этим не следует рекомендовать регулярное применение НПВС в качестве первой линии для лечения COVID-19. Роль НПВС в увеличении риска осложнений требует дальнейших исследований.
Важный аспект эффективного лечения COVID-19 у пациентов с ИВРЗ — осуществление четкого мониторинга активности основного ревматического заболевания, предотвращение его обострения.
У пациентов, страдающих коронавирусом, осложненным ОРДС в сочетании с проявлениями синдрома цитокинового шторма, изучается эффективность ингибиторов интерлейкина-6 (тоцилизумаб, сарилумаб).
Каких аспектов профилактики COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями следует придерживаться?
Профилактика COVID-19 предполагает следующие меры:
- На время пандемии избегать необязательной госпитализации пациентов в ревматологический стационар.
- По возможности сократить амбулаторные консультации, кратность лабораторно-инструментальных обследований.
- При отсутствии противопоказаний выполнить иммунизацию вакциной против пневмококковой инфекции.
- Не прерывать лечение глюкокортикоидами, но по возможности максимально снизить дозу препарата.
- Продолжить прием аминохинолиновых препаратов (гидроксихлорохин) или назначить их при отсутствии противопоказаний.
Каковы перспективы лечения COVID-19 противоревматическими препаратами?
Для профилактики и лечения COVID-19 обсуждается применение ингибитора Янус-киназы — барицитиниба, обладающего противовирусной (блокирует эндоцитоз SARS-CoV-2 в альвеолярные клетки легких) активностью и подавляющего синтез провоспалительных цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе COVID-19. Рассматривается возможность применения генно-инженерных иммунобиологических препаратов, блокирующих активность провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИФН-γ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и ИЛ-18 для лечения синдрома цитокинового шторма.