Одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии, над которой работают ученые во всем мире, является внутриутробная инфекция. Распространенность данного заболевания составляет 10–22 % от всех родов и от 5 % до 44 % в структуре перинатальной смертности в зависимости от срока родоразрешения. На протяжении трех лет в рамках задания государственной научно-технической программы сотрудники кафедры акушерства и гинекологии с курсом ФПКиП ГомГМУ совместно с научно-исследовательской лабораторией учреждения работали над методом медицинской профилактики передачи инфекции от матери ребенку. Результатами исследований поделилась Татьяна Захаренкова, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии с курсом ФПКиП ГомГМУ, кандидат мед. наук, доцент.
Актуальность вопроса
Татьяна Захаренкова:
Чтобы решить такую важную проблему, объединились не только врачи-акушеры-гинекологи, но и специалисты лабораторной диагностики, аналитики научных данных. Актуальность внутриутробных инфекций очень велика, и на сегодняшний день никто в мире этот вопрос пока не решил.
По данным последних лет, в Беларуси в структуре младенческой смертности 8–12 % приходится на врожденные пневмонии, 28–35 % — на другие врожденные инфекции.
Татьяна Захаренкова:
Мы понимаем отдаленные последствия внутриутробной инфекции (ВУИ) для здоровья ребенка, но проблема в том, что на данный момент мы не всегда можем оценить переход инфекционного агента от матери к ребенку своевременно и предупредить развитие инфекционных заболеваний у новорожденного.
Но мы точно знаем, что наличие у матери урогенитальной инфекции (УГИ) является фактором риска восходящего инфицирования полости матки. Соответственно, своевременная диагностика и лечение инфекционных заболеваний матери являются первоочередной задачей в предупреждении инфекции плода и новорожденного.
Ближайшие и отдаленные последствия ВУИ являются причиной отклонений в состоянии здоровья детей раннего возраста и инвалидизации детей в более старшем возрасте. Вместе с тем внутриутробное инфицирование не означает, что у ребенка разовьется инфекция.
Татьяна Захаренкова:
С внедрением метагеномного секвенирования, позволившего расшифровать геном микроорганизмов, мы узнали, что фетоплацентарный комплекс нестерилен. Геном многих бактерий был идентифицирован в плаценте, околоплодных водах, плодных оболочках, кишечнике плода при отсутствии заболеваний. Установлено 3 источника формирования фетоплацентарного микробиоценоза: ротовая полость, желудочно-кишечный и урогенитальный тракты матери. Поэтому беременные в качестве диспансеризации осматриваются стоматологом и терапевтом, а врач-акушер-гинеколог контролирует микробио-ценоз влагалища.
Все больше внимания сегодня обращают и на микробиоту кишечника, которая влияет и на эндокринный фон, и на функционирование центральной нервной системы. Урогенитальная микробиота у беременной наиболее стабильна, и это тот фактор, благодаря которому беременность нормально протекает и своевременно заканчивается. Несмотря на то что в биоценозе влагалища обнаружено более 600 микроорганизмов, в норме доминировать должны лактобациллы, составляя 90–95 % от всей бактериальной массы.
Желательно, чтобы это были единичные виды, например, Lactobacillus crispatus, которая, вырабатывая молочную кислоту, обладает защитным действием, а ее доминирование в значительной степени прогнозирует срочные роды. А если, например, во влагалище преобладает Lactobacillus iners, то высок риск развития бактериального вагиноза, а беременность нередко заканчивается досрочно.
Факторы риска и тактика управления
Наличие у беременной УГИ, особенно в первой половине беременности, является основным доказанным фактором риска восходящего инфицирования и внутриматочной/внутриутробной инфекции. УГИ осложняет течение беременности у 15–70 % женщин. Скрининг беременных на инфекции нижнего отдела половых путей позволяет косвенно оценить наличие риска ВУИ, а лечение данных инфекций является важнейшим звеном медицинской профилактики ВУИ у плода/новорожденного.
Специалисты ГомГМУ провели исследование с участием 431 беременной с реализацией ВУИ у новорожденного и пришли к выводу о том, что риск развития ВУИ значимо повышается при наличии в анамнезе вагинита, фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, при этом в 2 раза выше риск УГИ во время беременности, возможно, из-за их хронического рецидивирующего течения. В свою очередь, перенесенная во время беременности УГИ в 2,8 раза повышает риск реализации ВУИ у новорожденного. Также проанализирована частота реализации ВУИ в зависимости от наличия УГИ в первом триместре.
Татьяна Захаренкова:
Оказалось, что среди тех женщин, которые становятся на учет по беременности с урогенитальной инфекцией, у 35 из 106 (33 %) дети рождаются с внутриутробной инфекцией. В группе женщин, у которых при постановке на учет не было урогенитальной инфекции, у 5 из 30 (16,7 %) дети также родились с внутриутробной инфекцией.
Понятно, что не только в урогенитальном тракте может скрываться возбудитель внутриутробной инфекции. Но все-таки действительно ли не было урогенитальной инфекции у матери или не было того метода, с помощью которого мы могли бы определить наличие инфекции?
Согласно данным российских ученых, 30–40 % преждевременных родов обусловлено наличием инфекции — как системной, так и локализованной в репродуктивных органах.
Причиной прекращения гестации раньше срока могут быть тяжелые воспалительные заболевания (например, хориоамнионит), бессимптомно протекающие и, как правило, недооцениваемые дисбиотические состояния половых органов.
Эксперт также приводит результаты зарубежных исследований, которые показали, что определяющую роль в исходе беременности при инфекции играет иммунный ответ. Так, отмечает Татьяна Захаренкова, у женщины с тяжелым кандидозом может родиться здоровый ребенок, в то время как у пациентки с умеренным дисбиозом — с внутриутробной инфекцией.
Встает вопрос: почему не срабатывает колонизационная резистентность макроорганизма, которая бы защитила от реализации ВУИ?
Татьяна Захаренкова:
Как сегодня мы видим тактику управления рисками при внутриутробной инфекции? Первое — грамотная диагностика урогенитальной инфекции: найти этиологический фактор, оценить состояние нормальной микрофлоры, которая выполняет защитную роль, а также реакции макроорганизма, факторы врожденного иммунитета, собственные противомикробные пептиды.
В организме есть свои антибиотики, гликопротеиды, которые защищают при попадании микроорганизмов от развития инфекции. В случае наличия урогенитальной инфекции лечим ее и профилактируем осложнения беременности, ею обусловленные.
Диагностика зависит от методов исследования и качества оборудования, квалификации специалистов клинической лабораторной и ультразвуковой диагностики, а также навыков врачей-акушеров-гинекологов интерпретировать результаты исследований.
Сложности диагностики
Татьяна Захаренкова обращает внимание на проблемы в диагностике УГИ:
Татьяна Захаренкова:
Основной метод — это микроскопия, простой и дешевый. И это единственный способ, который позволяет определить наличие воспалительной реакции (индекса воспаления, определяемого как отношение лейкоцитов к клеткам эпителия). Кроме того, увидим ряд микробных агентов — грибы рода Candida, стрепто-, стафилококки, а также бациллы.
Но результат зависит от взятия биоматериала, кроме того, не всегда врач клинической лабораторной диагностики описывает характер вагинального эпителия, фагоцитоз, а «псевдоключевые клетки» трактуются как бактериальный вагиноз, не применяется метод Ньюджента с описанием морфотипов микроорганизмов.
Еще один простой метод диагностики нарушений микрофлоры (в наших клинических протоколах прописан как дополнительный) — pH-метрия. Лактобактерии, выделяя молочную кислоту, обеспечивают кислую среду влагалища, в которой многие условно патогенные микроорганизмы не могут размножаться. В нашей стране выпускают гинекологические зеркала по Куско с pH-индикатором. Синий индикатор — pH >4,5 — говорит о нарушении доминирования лактобактерий и необходимости дальнейшего обследования для поиска возбудителей урогенитальных инфекций.
Метод, который иногда вводит в заблуждение, — бактериологическое исследование.
Специалист приводит клинический случай, когда у беременной в первом триместре с жалобами на периодический зуд и жжение с pH влагалищной жидкости 4,8 при микроскопии отделяемого влагалища выявлены лейкоциты 5–10 в поле зрения, флора — кокки, нити мицелия.
Татьяна Захаренкова:
У пациентки нет нормальной микрофлоры, но и воспаления явного нет. Какое заболевание наиболее вероятно: бактериальный вагиноз или вульвовагинальный кандидоз? Скорее всего, речь идет о смешанной инфекции. Мы знаем, как лечить данную инфекцию, это местная терапия комбинированными противомикробными и противогрибковыми лекарственными средствами. Но лечащий врач отправляет влагалищное отделяемое для бактериологического исследования.
Получен скудный рост Staphylococcus hominis, чувствительного к гентамицину, ванкомицину, лево-, ципро- и моксифлоксацину, линезолиду, тетрациклину, триметоприму, то есть всем тем антибиотикам, которые у беременной применять нельзя. Что делать? Привлечь клинического фармаколога, чтобы выбрать этиологическое лечение? Уже не рассматривается возможность терапии лекарственными средствами для вагинального применения.
Начинается поиск системного антибиотика, проводится лечение разрешенным при беременности антибиотиком, к которому не определялась чувствительность. Но проблема дисбиоза влагалища не решена и адекватное лечение не проведено, а риск дисбактериоза кишечника очевиден, что в совокупности негативно влияет на исход беременности. Поэтому всегда нужно тщательно анализировать ситуацию, использовать адекватные методы диагностики.
Метод полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) является дополнительным, но в ряде случаев незаменимым.
Татьяна Захаренкова:
Что позволяют мультипрайм тест-системы ПЦР-РВ? Мы можем оценить в целом биоценоз влагалища. Приведу случаи из практики. Так, у одной пациентки по результатам исследования установлено, что в общей бактериальной массе 84–100 % составляют Lactobacillus spp. Даже при выявлении у этой женщины Ureaplasma spp. в количестве 102,7 ГЭ/мл, мы понимаем, что имеющиеся лактобациллы создают такую колонизационную резистентность, что эта уреаплазма не вызовет заболевания.
Совсем другая ситуация, когда в общей бактериальной массе всего 4–6 % Lactobacillus spp., в то время как различные группы анаэробов присутствуют в относительной концентрации от 4 % до 51 % и Ureaplasma spp. в количестве 105,6 ГЭ/мл, которая, без сомнения, является активным возбудителем выраженного анаэробного дисбиоза. В этом случае необходимо лечение и дисбиоза, и уреаплазмоза комбинацией местных и системных антибактериальных лекарственных средств. И завершающий этап терапии — восстановление микрофлоры влагалища с помощью пробиотиков.
Благодаря методу ПЦР можно диагностировать смешанные УГИ.
Специалист приводит результаты еще одного собственного исследования по поводу структуры УГИ у 109 беременных в первом триместре при скрининговом обследовании. По результатам протокольного обследования у 54,1 % диагностирован вагинит, 26,6 % — вульвовагинальный кандидоз, 14,7 % — бактериальный вагиноз, 4,6 % — инфекции, передаваемые половым путем. После дополнительного ПЦР-РВ-исследования биоценоза влагалища установлена группа смешанных УГИ — 17,4 %.
Еще одним современным, но не рутинным методом исследования микробиома влагалища является метагеномное секвенирование, которое в лаборатории ГомГМУ применили для исследования 73 влагалищных образцов у беременных.
Татьяна Захаренкова:
Метод позволил развернуто взглянуть на микрофлору, то есть на все микроорганизмы, которые есть во влагалище, и попытаться найти возбудителя внутриутробной инфекции. Такой микроб найден не был. Женщины независимо от того, произошла реализация внутриутробной инфекции у новорожденного или нет, в первом триместре имели примерно одни и те же микроорганизмы, в основном лактобациллы. Но если в группе без урогенитальной инфекции относительная представленность Lactobacillus составила 81,1 %, то в группе урогенитальной инфекции — 73,7 %, что расценивается как умеренный дисбиоз.
Кроме того, при урогенитальной инфекции во влагалище беременных значимо выше, чем у беременных без урогенитальной инфекции, была дифференциальная представленность таких видов бактерий, как Аtopobium vaginae, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Prevotella intermedia, Bifidobacterium thermophilum, наличие которых в большинстве своем ассоциируется с бактериальным вагинозом. В свою очередь в группе без урогенитальной инфекции выше была представленность Burkholderia и Delftia.
Нельзя точно сказать, что какой-то конкретный вид вызывал внутриутробную инфекцию, но одно точно, что риск инфицирования полости матки увеличивается при нарушении микробиоценоза, снижении контролирующего доминирования лактобацилл.
Интраамниальная инфекция
Специалист также останавливается на интраамниальной инфекции — острой, чаще бактериальной инфекции околоплодных вод и внутриматочного содержимого во время беременности, которая осложняет до 10 % родов. Зарубежные руководства, по словам эксперта, предлагают исследование околоплодных вод и в случае обнаружения микробного агента — назначение антибиотика.
Татьяна Захаренкова:
Национальной библиотекой медицины США зарегистрировано единственное продолжающееся исследование по интраамниальной инфекции, проводимое в странах Европы (Испания, Чехия, Швеция, Норвегия), которое продемонстрировало хорошие результаты.
Если при амниоцентезе у беременной с подозрением на хориоамнионит при угрожающих преждевременных родах в околоплодных водах находят положительный рост микроорганизмов, у этой женщины отказываются от сохранения беременности методом активного назначения токолитиков, готовят ее к родоразрешению, проводят нейропротекцию у плода сульфатом магния, назначают антибиотик. В этом случае дети, когда их не задерживают во внутриутробной инфекционной среде, рождаются с лучшим потенциалом для дальнейшего становления нервной системы в 1,2 года и 5 лет, чем те, в случае которых данная тактика не применялась.
В Беларуси амниоцентез не регламентирован клиническим протоколом для диагностики интраамниальной инфекции.
Однако в рамках научной работы специалистами ГомГМУ проведено исследование околоплодных вод у 33 пациенток (случаи амниоцентеза по поводу медико-генетического контроля врожденных пороков развития).
Татьяна Захаренкова:
В 12 % случаев установлен положительный рост микроорганизмов рода Staphylococcus. При этом ни в одном из этих случаев не было рождения ребенка с внутриутробной инфекцией, но во всех были воспалительные изменения в плаценте, соответственно, имелись риски преждевременных родов, отслойки плаценты, плацентарной недостаточности. У одной пациентки произошла антенатальная гибель плода на сроке 37 недель из-за полного перекрута патологически длинной пуповины.
Каждый акушер-гинеколог понимает, что в этой ситуации пуповина может перекрутиться у любой женщины, но не у любой настолько быстро декомпенсируются все механизмы, что произойдет антенатальная гибель плода. Поэтому наличие микробных агентов в полости матки, околоплодных водах, инфекционно-воспалительное поражение плаценты определяют исход беременности.
При метагеномном секвенировании околоплодных вод сотрудниками ГомГМУ у тех женщин, у которых дети родились с ВУИ, в околоплодных водах чаще выделялись микроорганизмы рода Acinetobacter, Flavobacterium, Rhodococcus. Выделение Staphylococcus spp. не ассоциировалось с реализацией ВУИ, но сопровождалось воспалительными изменениями в плаценте и плодных оболочках.
Касательно УЗ-маркеров
Татьяна Захаренкова:
Стоит сказать и об инструментальных методах — ультразвуковых исследованиях, на которые в плане диагностики внутриутробной инфекции были большие надежды. Но оказалось, что все ультразвуковые маркеры внутриутробной инфекции неспецифичны.
Задержка роста плода, нарушение плодово-плацентарного кровотока, многоводие/маловодие, пиелоэктазия у плода, спленомегалия, асцит, неиммунная водянка плода, при которой только в 8,7 % случаев подтверждается инфекция, утолщение плаценты и ее неоднородность, взвесь в околоплодных водах характерны не только для инфекции, но и для других специфических состояний.
Лишь один симптом на сегодняшний день можно приравнять к инфекции амниотической полости — наличие сладжа (осадка) в околоплодных водах.
Татьяна Захаренкова:
При истмико-цервикальной недостаточности, когда шейка матки приоткрывается и происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, прямо в полости амниона формируются бактериальные пленки, которые в виде осадка собираются в нижнем полюсе. Таким пациенткам показано назначение антибиотиков, так как риск реализации внутриутробных инфекций новорожденного увеличивается в 36 раз и в 97 % случаев развиваются воспалительные изменения в плаценте независимо от срока завершения беременности.
Продолжается поиск биохимических маркеров в цервикальной слизи для диагностики интраамниальной инфекции и воспаления.
Татьяна Захаренкова:
Мы изучили различные про-, противовоспалительные цитокины, экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR2/4), противомикробные пептиды, такие как β-дефензин-1, лактоферрин, элафин, SLIP. Оказалось, что уже в первом триместре снижение естественных противомикробных веществ (β-дефензина-1 и лактоферрина) в сыворотке крови у беременных с урогенитальной инфекцией можно использовать как дополнительный критерий прогнозирования развития внутриутробной инфекции.
Нюансы терапии
Системная антибиотикотерапия, напоминает эксперт, проводится только в случае ИППП, наличия симптомной УГИ и факторов риска, когда отягощен акушерский анамнез или развились инфекционно-обусловленные осложнения во время настоящей беременности.
Татьяна Захаренкова:
Согласно ранее проведенным исследованиям, системная антибактериальная терапия у беременных с внутриматочной инфекцией снижала риск гестационных осложнений, прежде всего преждевременных родов. В мире разработаны схемы назначения АБ-терапии при истмико-цервикальной недостаточности со сладжем. В основном они включают антибиотики, разрешенные при беременности, чаще сочетание 2–3 антибактериальных средств, чтобы обеспечить широкий спектр воздействия на различные микроорганизмы, и это должны быть терапевтические дозы.
Татьяна Захаренкова:
Еще один важный момент, о котором следует помнить: после курса антибактериальных препаратов необходимо восстановить нормальную микрофлору урогенитального тракта, так как через 30 дней (это наше собственное исследование) от назначения системной антибиотикотерапии наблюдается увеличение числа анаэробов.
Женщины принимали макролиды, пролечивали урогенитальную инфекцию, и через 30 дней у них наблюдался рост Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, а это микроорганизмы, вызывающие бактериальный вагиноз, для которого доказана роль в развитии преждевременных родов. Все-таки местное лечение для урогенитальной инфекции является определяющим. Состоит из нескольких этапов, первый из которых — лечение самой инфекции комбинированными лекарственными средствами, содержащими антибиотик и антимикотик.
Это улучшает прогнозы в плане снижения частоты рецидивов. Последним этапом обязательно восстановление нарушенного равновесия микрофлоры влагалища. Пробиотики можно назначать как вагинально, так и перорально, — объясняет эксперт.
Согласно китайскому исследованию 2022 года, пероральное введение пробиотиков было даже более эффективным при лечении бактериального вагиноза и приравнивалось по эффективности к лечению противомикробными средствами.
Также специалист напоминает о рациональной тактике ведения беременных с бактериальным вагинозом или угрозой развития бактериального вагиноза, вагинита. Это оптимизация гигиенического поведения (регулярная интимная гигиена, ежедневная смена нижнего белья из натуральных тканей, защищенные сексуальные контакты), ликвидация запоров, коррекция рациона («живые» йогурты, квашеная капуста, сыр, растительная клетчатка), применение эубиотиков, пре- и пробиотиков, программированное подкисление среды влагалища (молочная кислота интравагинально).
Выводы
- Клинико-анамнестические признаки ВУИ неспецифичны. Ультразвуковые маркеры ВУИ являются поздними и не позволяют предупредить реализацию инфекционных заболеваний у новорожденного.
- Своевременное выявление нарушений микробиоценоза влагалища, начиная с прегравидарного этапа и далее в первом триместре беременности, адекватное лечение УГИ и инфекционных осложнений с последующим восстановлением микробиоценоза — основополагающие задачи в плане профилактики ВУИ.
- Риск реализации ВУИ при УГИ определяется состоянием противомикробных факторов врожденной защиты макроорганизма (уровень β-дефензина-1, лактоферрина и др.), снижение которых должно рассматриваться как потенциальный маркер риска развития ВУИ и показание для назначения противомикробного лечения и повышения колонизационной резистентности урогенитального тракта.