В структуре онкологических заболеваний в детском возрасте острый лимфобластный лейкоз составляет 25 % и является самой распространенной злокачественной патологией. В Беларуси ежегодно регистрируется около 70 случаев заболевания, выявляется оно в любом возрасте. Пик заболеваемости приходится на период от 2 до 5 лет, с постепенным уменьшением числа заболевших к 7 годам. Однако бывают случаи и врожденного лейкоза, когда первые симптомы могут проявляться уже через несколько дней или недель после рождения. Несколько чаще болеют мальчики.
Возможные причины и патофизиология
Ольга КарасьОстрый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой злокачественное заболевание системы кроветворения с появлением опухолевого клона из кроветворных клеток-предшественников лимфоидной дифференцировки. В патологический процесс могут вовлекаться различные органы и системы, в своем естественном течении это заболевание неизбежно приводит к фатальному исходу.
Патология является многофакторной. Одна из важных причин — генетическая предрасположенность. Мутация в гене может наследоваться от одного или двух родителей либо возникать спонтанно внутриутробно. Рассматривается роль факторов-канцерогенов: вирусных (вирус Эпштейна — Барр, вирус гепатита В и др.), ионизирующего излучения, химического, физического воздействия, стрессов и др.
Мутировавшая стволовая кроветворная клетка теряет способность к нормальной клеточной дифференцировке, нарушаются процессы пролиферации и апоптоза. Заболевание развивается постепенно.
Время накопления опухолевых клеток в костном мозге от одной мутировавшей клетки до критической массы опухоли (1 012 бластных клеток), при которой уже регистрируются клинические проявления, может достигать 6 месяцев.
В этой связи длительность анамнеза заболевания составляет от нескольких недель до нескольких месяцев.
Клинические проявления и маски лейкоза
Достигнув своей критической массы, мутантный клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая костный мозг опухолевыми бластами. Это закономерно приводит к уменьшению зрелых клеток в периферической крови и развитию анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной.
При осмотре пациента отмечаются бледность кожных покровов и слизистых, петехиальная геморрагическая сыпь на коже и/или слизистых оболочках, могут быть носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, потливость, кашель, боли в горле и полости рта, обусловленные присоединением бактериальной, вирусной или грибковой инфекции в связи с гранулоцитопенией и лимфопенией. Боли в суставах и спине отмечаются у 25 % пациентов, что связано с инфильтрацией костного мозга бластными клетками, регистрируются компрессионные переломы позвонков грудного, поясничного отделов.
Опухолевые клетки, покидая костный мозг, инфильтрируют другие органы и ткани (селезенку, печень, почки, легкие, лимфоузлы, яички у мальчиков, яичники у девочек, тимус, центральную нервную систему, кожу и др.), нарушая их функции. Клинически обнаруживаются группы увеличенных периферических лимфоузлов (шейных, надключичных, подключичных, подмышечных, паховых), гепатоспленомегалия, у мальчиков — безболезненное увеличение яичек. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы.
Учитывая такое многообразие клинических проявлений ОЛЛ, пациенты зачастую оказываются в инфекционном стационаре, ЛОР-отделении, пульмонологии, хирургии либо находятся на амбулаторном лечении под наблюдением участкового педиатра. Дети с тяжелыми стоматитами и рецидивирующими гингивитами нередко получают лечение у стоматолога. Боли в животе, увеличение печени и селезенки, желтуха, различные диспептические явления заставляют родителей вести ребенка к гастроэнтерологу. Головная боль, снижение памяти, перемены настроения, рвота, нарушение координации движений являются симптомами поражения нервной системы (нейролейкемия). Однако лечение у невролога является неэффективным либо приносит незначительное улучшение. Особенно актуально поражение яичек, когда инфильтрат путают с новообразованием и проводят орхиэктомию (удаление яичка). Бывают случаи, когда заболевание манифестирует с поражения костной системы, и пациенты наблюдаются у врачей-ортопедов-травматологов.
Увеличение лимфатических узлов представляет особую проблему. Трудности связаны с тем, что пациентам с «лимфаденитом» назначаются физиотерапевтические процедуры в виде согревающих компрессов, которые противопоказаны при злокачественных процессах.
Далеко не полный вышеперечисленный список масок лейкоза говорит о том, что с дебютом заболевания может встретиться не только врач-педиатр, но и врач любой узкой специальности. Поэтому если лечение ребенка затягивается и не приносит ожидаемого эффекта, следует исключить лимфопролиферативный процесс. Несомненно, различные изменения в общем анализе крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения/лейкоцитоз, наличие бластных клеток) помогают быстрее сориентироваться и направить к детскому онкологу-гематологу.
Верификация диагноза
Верификация ОЛЛ проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга, иммунофенотипирования методом проточной цитометрии, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых лимфобластов. Диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25 % лейкемических клеток.
Мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона (Т- или В-линейный), занимает центральное место в диагностике ОЛЛ. Этот метод очень важен для дифференциальной диагностики с другими видами лейкозов, для стратификации пациентов на группы риска и для последующего определения минимальной остаточной болезни.
Цитогенетическое исследование лейкемических бластов позволяет выявить геномные (нарушения в количестве хромосом) и хромосомные (изменения в их структуре) мутации, молекулярно-генетическое исследование обнаруживает генные мутации в бластных клетках, которые могут иметь как благоприятный, так и неблагоприятный прогноз, на его основании определяется группа риска и тактика терапии пациента.
С целью оценки распространенности заболевания и состояния пациента, в т. ч. отдельных органов и систем, выполняется исследование спинномозговой жидкости, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, сердца, рентгенография органов грудной клетки. При выявлении опухолевой массы в переднем средостении назначается компьютерная томография.
Группы риска по течению заболевания
На основании результатов осмотра пациента (размеры селезенки), общего анализа крови (инициальный лейкоцитоз), лабораторных и инструментальных данных обследования пациент определяется в соответствующую группу риска (стандартная, промежуточная, высокого риска) и начинает терапию по утвержденному протоколу.
Выделение групп риска продиктовано биологической гетерогенностью ОЛЛ. Анализ исходных клинических и лабораторных показателей в соотношении с отдаленными результатами лечения выявил различную вероятность сохранения ремиссии заболевания. Вследствие этого была сформулирована концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность лечения должны соответствовать группе риска, т. е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию, что увеличивает шансы на излечение.
Протоколы терапии
Целями лечения являются:
- эрадикация лейкемического клона;
- восстановление нормального кроветворения;
- достижение длительной бессобытийной выживаемости.
Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4–6 недель; мультиагентная консолидация (закрепление) ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение до 2 лет от начала терапии. Всем пациентам группы высокого риска показано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии при условии наличия родственного полностью совместимого донора.
Благодаря утвержденному протоколу лечения общая выживаемость пациентов с ОЛЛ составляет около 90 % в стандартной группе риска, около 70 % в промежуточной группе риска и 50 % в группе высокого риска.
Реабилитация пациентов
Процесс реабилитации детей с ОЛЛ должен проводиться с первого дня заболевания с учетом специфики каждого этапа терапии. Задачами госпитального этапа являются выявление сопутствующих заболеваний и осложнений, лечение основного заболевания, комплексная медицинская и психологическая реабилитация, профилактика осложнений специфической терапии. Пациент передается врачу-педиатру (врачу — детскому гематологу) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии, которую пациент получает амбулаторно по месту жительства. Врач-педиатр руководствуется рекомендациями специалистов учреждения, проводившего лечение. На этом этапе осуществляется медикаментозная, физическая и психологическая реабилитация, восстановление функционального состояния систем организма, адаптация к условиям и нагрузкам амбулаторного режима, коррекция психологического статуса.
По окончании поддерживающего лечения дальнейшее диспансерное наблюдение проводится участковыми врачами-педиатрами и врачами — детскими гематологами в тесной взаимосвязи с другими специалистами (по показаниям). Основным компонентом диспансерного наблюдения должно быть своевременное обнаружение рецидива заболевания, развития опухоли другой локализации.
Клинический случай
Пациент Е., 10 лет. Поступил в РНПЦ ДОГИ в феврале 2019 года с жалобами на сохраняющиеся подъемы температуры тела до фебрильных значений с начала января 2019-го, геморрагическую сыпь на коже верхних и нижних конечностей, ягодиц, на языке, а также на бледность кожных покровов, слабость, вялость, боль в глазах, боль в ногах.
Анамнез: летом 2018-го мать стала замечать единичные петехии, синяки на ногах, появлявшиеся спонтанно, некоторую бледность кожных покровов. В общем анализе крови патологии не было выявлено. В сентябре ударился лбом, по данным рентгенографии костей черепа костно-деструктивных изменений нет. С середины января 2019 года стали беспокоить периодически боли в животе, головная боль, в лобной области отмечался болезненный отек мягких тканей, стала подниматься температура тела до фебрильных значений 39,2–39,5 оС, пропал аппетит, увеличилось количество синяков и петехиальной сыпи на конечностях, ягодицах, затем присоединился сухой кашель. Мать давала сироп с фенспиридом, делала ингаляции с физиологическим раствором. Антибиотики не назначались.
В начале февраля самостоятельно обратились в медицинскую лабораторию для сдачи общего и биохимического анализов крови. Выявлены анемия, тромбоцитопения. Госпитализирован в больницу по месту жительства, дообследован, по данным УЗИ органов брюшной полости определялось увеличение размеров печени и селезенки, гиперплазия лимфоузлов в гепатодуоденальной связке, увеличение размеров обеих почек. В общем анализе крови — анемия средней степени тяжести, тромбоцитопения, лейкоцитоз, бластные клетки, ускоренная СОЭ. Для дальнейшего дообследования и лечения пациент переведен в РНПЦ ДОГИ.
При осмотре кожные покровы бледные, петехиальная сыпь, синяки разной давности на туловище, верхних и нижних конечностях, ягодицах. Пальпируются паховые лимфлоузлы с двух сторон диаметром 1 см. Определяется гепатоспленомегалия (печень выступает из-под края реберной дуги справа на 3,0 см, селезенка выступает из-под края реберной дуги слева на 3,5 см).
Проведен комплекс диагностических обследований: общий анализ крови, биохимический анализ крови, костномозговая пункция, иммунофенотипирование, молекулярно-биологическое, цитогенетическое исследование бластных клеток в костном мозге, исследование спинномозговой жидкости на наличие бластных клеток, УЗИ органов брюшной полости, сердца, рентгенография органов грудной клетки.
Выставлен диагноз: В-лимфобластный лейкоз, химерный онкоген E2A-PBX1 положительный. ЦНС I. Период разгара.
Начато протокольное лечение для пациентов промежуточной группы риска. Достигнута ремиссия по основному заболеванию на 36-й день терапии. Пациент закончил основное лечение через 2 года. На сегодня, спустя 3 года после окончания специального лечения, состояние пациента удовлетворительное, обучается в средней школе вместе со сверстниками, в течение года посещает футбольную секцию. Наблюдается участковым педиатром по месту жительства и врачом — детским гематологом, находясь в продолжительной ремиссии. Прогноз для жизни благоприятный.