Врожденные ошибки иммунитета (ВОИ, синоним — первичные иммунодефициты) представляют собой группу моногенных заболеваний, в основе которых лежат генетические дефекты развития и/или функционирования иммунной системы. Последняя классификация ВОИ, опубликованная в 2022 году Международным союзом иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies, IUIS), включает 485 генов, треть из которых вовлечена в онкогенез. Поэтому помимо восприимчивости к инфекциям и иммунной дисрегуляции пациенты с ВОИ имеют повышенную предрасположенность к развитию злокачественных новообразований. Частота развития онкопатологии у пациентов с ВОИ колеблется от 4 % до 50 % в зависимости от генетического дефекта.
Онкопатология может быть единственным проявлением ВОИ
Анжелика СолнцеваСегодня на фоне адекватно подобранной терапии удается справляться с инфекционными и аутоиммунными заболеваниями, которыми сопровождаются ВОИ. На фоне успешной терапии и увеличения продолжительности жизни более значимым стал повышенный риск развития злокачественных новообразований. Тип опухоли зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ВОИ. Наиболее часто встречаются гемобластозы, особенно лимфомы.
Михаил БелевцевУ некоторых пациентов именно онкопатология может быть первым, а иногда и единственным, проявлением дефекта иммунной системы. В таких случаях пациенты получают стандартное противоопухолевое лечение, а диагноз ВОИ ставится гораздо позже (зачастую посмертно) и нередко сопровождается худшим прогнозом, нежели у иммунокомпетентных лиц. Среди причин смерти у пациентов с ВОИ злокачественные новообразования занимают второе место.
Известно, что пациенты с ВОИ могут встречаться в практике большого количества узких специалистов: неврологов, пульмонологов, гематологов, гастроэнтерологов, ревматологов, эндокринологов и т. д. Однако не менее настороженными к своим пациентам должны быть и онкологи.
Синдром Ниймеген
Татьяна ВолодащикСиндром Ниймеген (СН, OMIM #251260) — редкое моногенное заболевание из группы дефектов репарации ДНК с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом с рецидивирующими инфекциями, микроцефалией, специфическим лицевым дисморфизмом, низкорослостью, вариабельной умственной отсталостью, радиочувствительностью и высоким риском онкологических заболеваний (преимущественно лимфом).
Юлия ЖаранковаСН обусловлен дефектом в гене NBS1, кодирующем белок нибрин, который играет ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Более 90 % пациентов с СН имеют определенную гомозиготную мутацию, которая подчиняется «эффекту основателя» и типична для славянских народов.
Частота гетерозиготного носительства данной мутации у славянских народов достигает 1:154. Распространенность СН высока на юго-западной территории Беларуси (Брестская область).
Гетерозиготное носительство мутации в гене NBN не приводит к развитию СН, однако все же связано с увеличением хромосомной нестабильности и вероятностью развития онкопатологии.
Риск развития злокачественных новообразований при синдроме Ниймеген достигает 60 %, а средний возраст диагностики составляет 9 лет. В структуре опухолей преобладают диффузные В-крупноклеточные лимфомы. Намного реже встречается лимфома Беркитта. Также отмечается высокая частота развития Т-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы, включая периферические Т-клеточные лимфомы. Пациенты с СН имеют риск развития вторичных злокачественных новообразований.
Клинический случай
В РНПЦ ДОГИ была проведена диагностика семейного случая синдрома Ниймеген у сводных братьев, рожденных от разных отцов и проживающих в Брестской области.
Старший брат рожден от первой беременности, первых срочных родов. В возрасте 16 лет был госпитализирован в РНПЦ ДОГИ. Поводом для направления явились выявленные в ходе КТ-исследования медиастинальная лимфаденопатия и тимомегалия. У ребенка отмечались микроцефалия, низкорослость и лицевой дисморфизм. Состояние пациента оценивалось как тяжелое, обусловленное дыхательной недостаточностью и синдромом верхней полой вены. В результате проведенного обследования диагностирована Т-клеточная лимфома. На фоне полихимиотерапии было отмечено прогрессирование лимфомы. Спустя 5 месяцев после постановки диагноза пациент умер от осложнений проводимой терапии (полиорганной недостаточности, полисерозита) и прогрессирования лимфомы. Диагноз «синдром Ниймеген» был установлен посмертно в рамках постмортальных исследований у пациентов с лимфомами.
Младший брат родился от пятой беременности, третьих родов с микроцефалией и дисморфическими чертами лица. Синдром Ниймеген был диагностирован сразу после рождения по результатам молекулярно-генетического исследования гена NBS1. В возрасте 3 лет у мальчика развился кортикальный Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз. В связи с основным диагнозом получал редуцированные дозы химиотерапии. Из осложнений терапии отмечались лекарственно-индуцированный токсический гепатит, стероидная миопатия и повышение уровня амилазы. После выхода в ремиссию в возрасте 4 лет проведена аллогенная ТГСК. Пациент жив. На протяжении 5 лет после трансплантации тяжелых осложнений не отмечено.
Синдром Блума
Синдром Блума (СБ, OMIM #210900) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом в гене BLM. Во всемирном реестре зарегистрировано около 300 случаев синдрома Блума, треть которых из-за «эффекта основателя» приходится на евреев-ашкенази из Центральной и Восточной Европы с частотой встречаемости 1:46 000/1:58 000 новорожденных.
Ген BLM кодирует одноименный белок из класса RecQ-хеликаз, которые участвуют в разделении нитей ДНК, содействуя процессам репликации и репарации. При СБ наблюдается выраженная геномная нестабильность, проявляющаяся в ускоренном накоплении мутаций в клетках. Это приводит к характерной клинической картине, включающей высокую предрасположенность к развитию онкологического заболевания.
К характерным признакам синдрома Блума относят низкий рост (не более 150 см), чувствительные к солнечным лучам эритематозные поражения кожи, высокий голос, характерные черты лица (длинное и узкое лицо, микрогнатия нижней челюсти, большие уши и нос), пигментные пятна цвета кофе с молоком, трудность в обучении.
Пациенты с СБ имеют иммунодефицит, повышенный риск развития онкопатологии и СД 2-го типа. Из-за гипогаммаглобулинемии и нарушения клеточного иммунитета часто переносят респираторные и желудочно-кишечные инфекции. Мужчины обычно бесплодны, у женщин наблюдается преждевременная менопауза.
По некоторым данным, более чем у 40 % пациентов с СБ развиваются злокачественные опухоли, 15 % из которых составляют лимфоидные и миелоидные лейкозы, 15 % — лимфомы. Средний возраст диагностики гемобластозов составляет 20 лет (диапазон от 2 до 49 лет), более трети пациентов умирает от осложнений в среднем в возрасте 24 лет. Более чем у 10 % пациентов развивается вторая злокачественная опухоль.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) встречается примерно в 2 раза чаще, чем острый лимфобластный лейкоз. Это связано с преобладанием ОМЛ в группе вторичных злокачественных новообразований. В первые двадцать лет жизни преобладают острые лейкозы и лимфомы, далее — карциномы. Среди солидных опухолей наиболее распространен рак пищеварительного тракта, особенно аденокарцинома верхних и нижних отделов кишечника. Часто диагностируют плоскоклеточный рак головы и шеи, особенно у основания языка, надгортанника и пищевода. В дополнение к распространенным злокачественным опухолям у пациентов с синдромом Блума могут отмечаться редкие типы, в частности опухоль Вильмса. Возраст диагностики солидных опухолей у пациентов с СБ значительно младше, чем в общей популяции.
Клинический случай
Мальчик рожден от вторых срочных родов, с весом 2 400 г, ростом 50 см. В РНПЦ ДОГИ был впервые госпитализирован в возрасте 15 лет с жалобами на повышение температуры тела до фебрильных значений, увеличение лимфатических узлов и снижение массы тела. На основании данных клинического обследования (низкий рост, микроцефалия, задержка психоречевого развития, лицевые аномалии развития), результатов молекулярно-генетического исследования гена BLM (обнаружена гомозиготная мутация) был выставлен диагноз «синдром Блума».
Тогда же была диагностирована анапластическая крупноклеточная лимфома. На фоне проводимой полихимиотерапии была достигнута ремиссия злокачественной патологии. Из осложнений лечения отмечалась фебрильная нейтропения, что потребовало дополнительного назначения антибактериальных и противогрибковых препаратов. В возрасте 17 лет у мальчика развился вторичный гемофагоцитарный синдром, по поводу которого было начато лечение по протоколу гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Состояние пациента прогрессивно ухудшалось, развился инвазивный аспергиллез легких, цитопенический синдром, сепсис. В возрасте 17 лет пациент умер от осложнений, вызванных основным заболеванием.
Атаксия-телеангиэктазия
Атаксия-телеангиэктазия (АТ, OMIM #208900) представляет собой редкое нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит дефект в гене ATM. Ген ATM кодирует серин-треониновую протеинкиназу (белок ATM), которая участвует в репарации ДНК. Для некоторых популяций описаны мутации, связанные с «эффектом основателя». Генетические дефекты, при которых сохраняется остаточное количество функционирующего белка АТМ, характеризуются легким фенотипом, и зачастую онкологическое заболевание предшествует диагнозу АТ. Распространенность АТ составляет 1 на 40 000–100 000 новорожденных, в зависимости от географического или этнического региона.
Классическими проявлениями АТ являются прогрессирующая атаксия мозжечка, телеангиэктазия, иммунодефицит, высокий риск развития онкологического заболевания и чувствительность к радиации. К дополнительным признакам относятся низкорослость, задержка полового созревания, СД 2-го типа. Иммунная недостаточность присутствует у большей части пациентов и включает снижение уровня иммуноглобулинов (чаще IgA, IgG, IgE), нарушение созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов, уменьшение количества В-лимфоцитов.
Первые неврологические симптомы наблюдаются в раннем детстве, когда ребенок начинает сидеть или ходить. Телеангиэктазии проявляются к 5–8 годам и хорошо видны на конъюнктиве.
Риск развития злокачественных опухолей для пациентов с АТ составляет 25 %. В детском возрасте лимфома и лейкоз (в первую очередь Т-острый лимфобластный лейкоз) составляют 85 % случаев онкологических заболеваний. Часто сообщается о В-клеточных неходжкинских лимфомах (как правило, ВЭБ-ассоциированных) и лимфомах Ходжкина. Во взрослом возрасте у пациентов с АТ нередко диагностируют солидные опухоли (молочной железы, желудка, печени, околоушной железы и карцинома пищевода).
Клинический случай
Мальчик рожден от первой беременности, родоразрешение путем кесарева сечения. Из семейного анамнеза известно, что мама страдала мышечной дистонией. В возрасте 1,5 года у ребенка впервые отмечена неврологическая симптоматика в виде слабости мышц, шаткой и неустойчивой походки. Наблюдался врачом-неврологом по месту жительства. Мальчик часто болел острыми респираторными вирусными инфекциями, неоднократно перенес бронхит, синусит. В возрасте 3 лет выполнена МРТ головного мозга: патологии, включая атрофию мозжечка, не выявлено. Ребенок осмотрен офтальмологом: без патологических изменений. С целью исключения первичного иммунодефицита был направлен в РНПЦ ДОГИ. По результатам молекулярно-генетического исследования обнаружены две компаунд-гетерозиготные мутации в гене ATM. В возрасте 5 лет у мальчика был диагностирован Т-кортикальный острый лимфобластный лейкоз. Ремиссия достигнута на 36-й день полихимиотерапии.
Заключение
Онкологическое заболевание не является редким клиническим проявлением врожденных ошибок иммунитета, а иногда может быть и единственным его проявлением. Для улучшения диагностики и лечения таких пациентов необходима совместная работа онкологов и иммунологов, других врачей-специалистов. Генетическое консультирование важно также и для родственников ребенка, так как носители мутаций могут иметь повышенный риск развития злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией.