Наследственные опухолевые  синдромы: курс на диагностику

Сегодня в республике на должном уровне осуществляется диагностика наследственных онкологических заболеваний. Почему это важно? Потому что у таких пациентов может измениться тактика лечения. Кроме того, у них выше риск развития второй опухоли, что обусловливает целесообразность выполнения профилактических операций.

Для здоровых родственников это возможность оценки рисков развития злокачественных новообразований и, соответственно, проведения профилактических мероприятий и активного диспансерного наблюдения.

В качестве аргумента в пользу необходимости выявления наследственных опухолей эксперт приводит данные большого шведского когортного исследования, включавшего 4,5 миллиона мужчин, в т. ч. 80 тысяч пациентов, страдавших раком предстательной железы (РПЖ), около 7 тысяч из которых имели семейный онкологический анамнез.

Ученые пришли к выводу, что лишь 13 % смертей были обусловлены прогрессированием РПЖ, половина пациентов с первично-множественными опухолями погибла из-за развития второго онкологического заболевания, связанного с наследственным РПЖ.

Таким образом, ранняя диагностика первично-множественных опухолей имеет важное значение при растущих показателях выживаемости при РПЖ, чему может способствовать тщательная оценка семейного анамнеза. 

Важно понимать, что для них характерен эффект генокопий, то есть один и тот же синдром связан с генетическими нарушениями в различных генах. Поэтому сегодня речь идет не о точечной диагностике, а о панельном исследовании целевых маркеров на наличие герминальных мутаций. Генный дефект обусловливает фатальную предрасположенность к определенным разновидностям рака (высокий показатель пенетрантности — вероятности фенотипического проявления генотипа).

В республике осуществляется молекулярное тестирование всех пациентов с медуллярным РЩЖ. При выявлении наследственной формы заболевания тактика лечения не изменяется, однако данное исследование важно для родственников, так как тем, у кого обнаружена мутация в целевом гене, необходимо проведение профилактической тиреоидэктомии. Сроки выполнения операции зависят от варианта мутации, ассоциированной с определенным уровнем риска.

При самой высокой категории хирургическое вмешательство проводится уже детям на первом году жизни, при высокой и умеренной возможно наблюдение с контролем уровня прокальцитонина в крови. Стоит отметить, что медуллярный РЩЖ характеризуется крайне высокой агрессивностью, поэтому для предотвращения его развития профилактическая тиреоидэктомия будет предложена во всех случаях выявления генного дефекта у здоровых людей.

Кроме этого существует большая панель генов, мутации в которых также могут являться патогенетическими механизмами развития опухолей молочной железы и яичников. Необходимо учитывать, что риски развития злокачественного процесса будут значимо отличаться для мутаций в различных генах и наибольшими все-таки являются при наличии генных дефектов BRCA1/2. Поэтому обоснованным считается начало молекулярного тестирования для оценки наследственных рисков с исследования данных генов.

Согласно и литературным, и нашим собственным данным, вариант 4153delA гена BRCA1 более характерен для наследственных форм РЯ. Кроме того, когда мы проанализировали выборку с первично-множественными опухолями (РМЖ и РЯ), оказалось, что именно мутация 4153delA имеет наибольшее значение в их развитии. Если у пациента выявляется данная мутация, требуется тщательное клиническое наблюдение, чтобы не пропустить патологию, либо может быть предложено профилактическое хирургическое вмешательство.

Если есть клинические особенности, которые могут указывать на наследственную природу РМЖ, то при РЯ таковых не существует. Это обусловливает целесообразность направления всех пациентов с данной патологией на молекулярное тестирование для исключения наследственной формы заболевания. Кроме того, для проведения исследования должны направляться пациенты с диагностированным раком поджелудочной железы, а также распространенными формами рака предстательной железы.

Какие интересные данные получили и над чем нужно работать дальше? Та единственная мутация, которую мы определяли в гене BRCA2, входит в панель тестирования при РМЖ. Согласно литературным данным, при раке поджелудочной железы за наследственные формы опухолей отвечают именно мутации в гене BRCA2, но мы не обнаружили ни одной такой мутации.

Можно предположить, что в нашей популяции это, скорее всего, другой спектр патогенных вариантов гена BRCA2. Соответственно, необходимо продолжать исследования с использованием технологии секвенирования всей последовательности генов. Возможно, это приведет к тому, что мы пересмотрим ту диагностическую панель BRCA-тестирования при РМЖ и РЯ, которую используем сейчас.

Что примечательного здесь? Если по всем другим наследственным синдромам спектр выявляемых мутаций соответствует литературным данным, то при полипозных синдромах в белорусской популяции мы обнаружили мутации, ранее не описанные в базах данных. Всего нами выявлены 6 мутаций, 3 из которых уже зарегистрированы нами, 2 внесены другими исследователями.

ПЦР — это высокочувствительный и быстрый метод, для выполнения которого используются реагенты белорусских производителей, благодаря чему это достаточно дешево. Ограничением ПЦР является возможность выявления лишь определенных конкретных мутаций. Когда же возникает необходимость поиска всех патогенных вариантов, специалисты прибегают к молекулярному секвенированию. Это более длительная и дорогостоящая процедура, но позволяющая проанализировать определенный участок последовательности ДНК и обнаружить все возможные нарушения в исследуемой области гена.