Республиканская школа-семинар «Диагностика иммунопатологических состояний» прошла на базе РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии. В рамках мероприятия были организованы две секции. На первой обсуждались актуальные вопросы патогенеза аутоиммунных заболеваний, новые подходы к их диагностике. Вторая секция была посвящена первичным иммунодефицитам.
Антонина Осипова:
В Беларуси с 2021 года произошло официальное слияние специальностей «врач-аллерголог» и «врач-иммунолог».
В настоящее время главные внештатные аллергологи-иммунологи областных ГУЗО будут осуществлять наблюдение за пациентами с первичными иммунодефицитами и их лечение.
Ожидается, что это приведет к улучшению качества специализированной помощи, оказываемой этой категории пациентов.
Аутоиммунные эндокринопатии
Анжелика Солнцева, директор РНПЦ ДОГИ, доктор мед. наук, профессор:
— Сегодня активно обсуждаются точки соприкосновения иммунологии и эндокринологии — эндокринные аутоиммунные заболевания. Из них у детей наиболее социально значимым является сахарный диабет 1-го типа.
Аутоиммунный сахарный диабет — сложное многофакторное заболевание, при котором определенные аспекты окружающей среды и генетическая предрасположенность взаимодействуют, способствуя запуску иммунного ответа против бета-клеток поджелудочной железы. Несмотря на то что конкретные события, инициирующие этот процесс, до сих пор полностью не изучены, некоторые генетические и средовые факторы описаны как факторы риска развития заболевания.
СД 1-го типа имеет строгую генетическую основу. Среди генетических факторов гаплотипы человеческого лейкоцитарного антигена класса II DR3-DQ2 и DR4-DQ8 определяют самый высокий риск развития заболевания.
Ранний возраст начала диабета связан со значительно большим количеством предрасполагающих эпитопов и меньшим — защитных эпитопов DQ и DR. Риски развития этого аутоиммунного заболевания повышают наличие диабет-ассоциированных антител и генетических маркеров, положительные результаты внутривенного и/или перорального глюкозотолерантного теста.
Началу заболевания предшествует доклинический период островкового аутоиммунитета. Скорость перехода от него до прогрессирования СД 1-го типа непостоянна. Для большинства детей, у которых развивается диабет, требуются годы, у некоторых болезнь прогрессирует быстро, в течение нескольких месяцев после появления островковых аутоантител. У таких пациентов наблюдается неконтролируемая деструкция бета-клеток, что имеет место при более высокой концентрации аутоантител.
Современные представления говорят о вирусной парадигме СД 1-го типа. Многие вирусы связаны с диабетом, а именно энтеровирусы (особенно Коксаки B1, B4), эпидемического паротита, краснухи и цитомегаловируса. Наиболее убедительные доказательства вирусной концепции отмечены для энтеровируса, когда энтеровирусная РНК была обнаружена в крови пациентов с недавно диагностированным заболеванием. Тип инфекции считается ключевой детерминантой патогенеза аутоиммунного диабета у детей.
Прямой цитолиз бета-клеток, возникающий в результате инфекции, может вызвать воспалительную реакцию, которая в дальнейшем способствует островковому аутоиммунитету за счет высвобождения либо ранее существовавших аутоиммунных эффекторных Т-клеток (bystander-активация), либо аутоантигенов бета-клеток поджелудочной железы. Кроме того, в развитии заболевания имеет значение молекулярная мимикрия, когда вирусные белки проявляют высокую гомологию с островковыми пептидами, это приводит к активации противовирусных или аутореактивных Т-лимфоцитов.
Еще одним фактором, который может способствовать вирусному патогенезу диабета, является роль микроРНК. Инфекция приводит к значительной дисрегуляции множества микроРНК, которые отвечают за экспрессию ряда диабетогенных генов.
Персистирующие энтеровирусные инфекции могут приводить к длительной активации иммунной системы, что вызывает постоянную продукцию провоспалительных цитокинов и способствует развитию островкового аутоиммунитета.
Интересны данные по связи сезонности (зима), инфекций (синусит, ларингит и трахеит, гриппоподобные заболевания) и формирования островкового аутоиммунитета у детей. В то время как разрушение >90 % бета-клеток поджелудочной железы в результате прямого вирусного повреждения приводит к неаутоиммунному диабету, ограниченный лизис высвобождает антигены островковых клеток. Именно это в сочетании с усиленным иммунным ответом открывает путь для долговременного аутоиммунного повреждения и последующего нарушения углеводного обмена.
Нередко аутоиммунный процесс затрагивает две и более эндокринные железы, приводя к их недостаточности. Развивается аутоиммунный полигландулярный синдром. У ряда пациентов в патологический процесс вовлекаются и неэндокринные органы. Так, риск развития аутоиммунного тиреоидита увеличивается от 0,5–9 % в общей популяции до 20 % при сахарном диабете, в 3 раза чаще манифестирует диффузно-токсический зоб.
На сегодняшний день необходимы дополнительные клинические и молекулярные исследования, чтобы лучше понять воспалительный процесс, который происходит в островках Лангерганса на разных стадиях развития аутоиммунного сахарного диабета у детей, и улучшить терапевтические подходы, направленные на предотвращение и обращение вспять разрушения бета-клеток.
Наиболее перспективный путь — остановить развитие заболевания, вмешавшись в процесс в самом начале, в фазе ремиссии. Эта фаза может стать контрольной точкой для назначения иммунотерапевтических препаратов. Определение периферических биомаркеров, которые являются признаками иммунорегуляции или регенерации островков поджелудочной железы, может способствовать выявлению пациентов с лучшим гликемическим прогнозом и более низким риском хронических осложнений.
Иммунология сепсиса
Михаил Потапнев, заведующий отделом клеточных биотехнологий РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий, доктор мед. наук, профессор:
— Современные представления о патогенезе и диагностике сепсиса указывают на роль молекулярных образов повреждения (DAMPs) в инициации и поддержании патологического процесса.
Ведущим клиническим признаком сепсиса является полиорганная недостаточность, которая развивается под действием PAMPs (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), DAMPs и вызванных ими цитокинов воспаления (интерлейкин-1b, фактор некроза опухолей-a (ФНО-a), интерлейкин-6, интерлейкин-12, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1).
Вызванный PAMPs и повреждением тканей выброс цитокинов воспаления формирует синдром системного воспалительного ответа (ССВО) в качестве первого этапа септического состояния. Значимую роль также играют активации комплемента, образование внеклеточных нейтрофильных ловушек.
Высокий уровень цитокинов, С-реактивного белка, пресепсина, прокальцитонина в периферической крови свидетельствует об активности воспаления и риске смертельного исхода.
Эти лабораторные показатели оказались более чувствительными, чем оценка по клинико-лабораторной шкале SOFA для диагностики сепсиса.
Вслед за этапом ССВО при сепсисе развивается синдром противовоспалительной компенсаторной реакции (CARS), который индуцируется преимущественно DAMPs и характеризуется иммуносупрессией, связанной с повышенным уровнем противовоспалительного интерлейкина-10, Т-регуляторных и «истощенных» PD1+ Т-клеток в периферической крови, повышенным апоптозом и пироптозом лимфоцитов и моноцитов, лимфопенией, сниженной продукций ФНО-a и интерферона-g в ответ на бактериальный липополисахарид (толерантность к эндотоксину), сниженной антибактериальной активностью нейтрофилов.
CARS сопровождается вторичными инфекционными осложнениями, проявлениями полиорганной недостаточности, поражением почек, печени, легких, сердца, связанных с эндоваскулитами и гиперкоагуляцией. На этом этапе сепсиса требуется топическая диагностика пораженных органов и тканей.
Транскриптомный анализ позволяет выделить субклассы сепсиса с определением основных маркеров диагностики и мишеней для лечения. Поэтому комплексный подход к терапии сепсиса включает антибиотикотерапию диагностированного/подозреваемого инфекционного процесса, профилактику гиповолемии и гипотонии, лечение ведущих клинических синдромов.
Иммунопатогенез аллергических заболеваний
Оксана Ищенко, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПКиПК ВГМУ, доктор мед. наук:
— Целевая группа стандартизации номенклатуры аллергии Европейской академии аллергологии и иммунологии (EAACI) совместно со Всемирной организацией по борьбе с аллергией (WAO) дают следующие определения терминов гиперчувствительности и аллергии:
- термин «гиперчувствительность» следует использовать для описания объективно воспроизводимых симптомов или признаков, возникающих при воздействии определенного раздражителя в дозе, переносимой нормальным человеком;
- термин «аллергия» подразумевает реакцию гиперчувствительности, инициируемую специфическими иммунологическими механизмами.
Для описания патогенеза аллергии применяется классическое представление о четырех типах аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу в современной модификации. Например, IV замедленный тип аллергических реакций детализирован до четырех субтипов. Кроме того, актуальным является представление аллергических заболеваний с точки зрения трех основных вариантов иммунного ответа: Т1, Т2, Т3.
Все многообразие иммунопатологических механизмов аллергии приводит к формированию различных иммунных фено- и эндотипов аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита и др.
Современные реалии таковы, что аллергологи все больше занимаются ведением (диагностикой, лечением и профилактикой) заболеваний, которые не являются по-настоящему аллергическими в соответствии с общепринятой терминологией 2003 года. Они рассматриваются под разными названиями, такими как «идиосинкразия», «псевдоаллергия», «непереносимость» и др. В настоящее время общим термином для них, включая аллергию, является «гиперчувствительность», которую затем подразделяют на аллергию, непереносимость, идиосинкразию и т. д. Однако наша специальность называется «аллергология». Следовательно, логически мы должны предпочесть «аллергию» как более широкий общий термин.
В 2018 году ведущие аллергологи-иммунологи EAACI инициировали пересмотр номенклатуры в аллергологии, призвав расширить понятие аллергии и заменить им термин «гиперчувствительность». Этих же позиций придерживался и наш учитель, выдающийся иммунолог, профессор Дмитрий Кузьмич Новиков. Он считал, что «аллергия — это специфическая и неспецифическая гиперчувствительность организма на аллергены, а также на патогены, запускающая повышенные иммунные и неспецифические реакции с вовлечением в ответ других клеток и систем, что приводит к развитию гиперреактивности и повреждению тканей».
Несомненно, дискуссия о номенклатуре аллергии и изучение иммунопатогенеза аллергии продолжится. Без общего понимания и строгого использования терминов для определения аллергических заболеваний ни наука, ни оказание специализированной помощи пациентами не могут быть оптимальными.
Противоопухолевый иммунный ответ
Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ ДОГИ, кандидат биол. наук:
— Теория иммунного надзора утверждает, что иммунная система постоянно контролирует организм на предмет появления опухолевых клеток и уничтожает большинство из них прежде, чем возникают клинически проявляющиеся опухоли. Доказательства иммунного надзора получены как на животных моделях, так и на основании клинических наблюдений. У пациентов с подавленным иммунитетом высокий риск развития опухолей.
Однако у многих пациентов развивается рак даже при явно нормальной иммунной системе. Выявление клинически детектируемых опухолей у иммунокомпетентных людей указывает на то, что опухолевые клетки могут приобретать свойства, позволяющие избегать иммунного надзора и элиминации.
Механизмы избегания разнообразны и включают формирование иммуносупрессивного микроокружения, потерю некоторых антигенов, экспрессию ингибиторов иммунного ответа, в т. ч. иммунологических чек-поинтов.
Выраженность иммунных реакций в опухоли определяется по степени и характеру инфильтрации лимфоцитов в опухоль: отсутствие инфильтрации характерно для «холодных» опухолей, краевая инфильтрация в случае иммунного исключения опухоли, заметная инфильтрация для «горячих» опухолей. Оценить инфильтрацию можно по иммуногистохимической окраске гистологического препарата антителами к маркерам CD3 и CD8.
Стратегии терапии для них различаются. «Холодные» опухоли имеют худший прогноз лечения и нуждаются в адъювантной иммунотерапии, вакцинации и/или облучении для перевода в состояние «горячей» опухоли, для которой более эффективны ингибиторы иммунологических чек-поинтов (CTLA-4, PD-1).
Адаптивная клеточная терапия, в том числе CAR-T-терапия, инфузия аутологичных Т-лимфоцитов или NK-клеток совместно с таргетными моноклональными или биспецифическими антителами позволяет восполнить недостаток иммунного ответа против опухоли.