К неудачам антибиотикотерапии приводят неправильный выбор препарата, дозы, пути введения. К сожалению, антибиотики нередко назначают, не задумываясь о наиболее вероятном возбудителе, его чувствительности к противомикробным средствам, не учитывая результаты, полученные в контролированных клинических исследованиях.
Согласно принципам рациональной антимикробной терапии, при инфекционных заболеваниях в большинстве случаев назначается эмпирическая терапия (т. е. антибиотик выписывается, основываясь на диагнозе и без предварительных микробиологических исследований). Эмпирическая терапия не остается постоянной — она меняется вслед за чувствительностью микробов (которая постепенно снижается).
Проблема резистентности микроорганизмов оказывает пагубное влияние на здравоохранение и всемирную экономику, и главной целью борьбы с этой проблемой является сохранение человечества.
Основная причина развития устойчивости микробов — ненадлежащее применение антимикробных средств:
- в случае заболеваний, при которых они изначально неэффективны;
- при самостоятельном выборе антибиотика пациентом-непрофессионалом;
- при несоблюдении предписанного врачом режима приема антибиотика;
- при излишнем (когда они уже (или еще) не нужны) назначении антибиотиков специалистами.
Итак, выбор антибиотика зависит от инфекционного заболевания. Этиотропная терапия (после микробиологического определения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам) обычно назначается лишь при неудаче эмпирической.
В лечении предпочтительны наиболее эффективные, приемлемые по цене и наименее токсичные антибиотики. Выбор зависит от локализации инфекции (антибиотик должен поступать в ее очаг). При наличии энтеральных и парентеральных форм у одного и того же антибиотика выбор диктуется тяжестью заболевания. При более тяжелой инфекции — парентерально, в менее тяжелых случаях достаточно назначения препаратов внутрь (ступенчатая терапия — переход от парентеральных форм к пероральным).
Учитывается состояние организма больного: иммунитет, функция печени, почек, беременность, возраст и др. Предпочтительно назначение антибиотиков максимально узкого спектра, чтобы не подавлять нормальную микрофлору организма. Комбинируются антибиотики для усиления эффекта, профилактики устойчивости с учетом возможности осложнений (аллергия, токсичность, суперинфекции вследствие дисбактериоза).
Необходимо правильно подобрать:
- разовую и курсовую дозы химиотерапевтического средства;
- частоту введения;
- длительность курса (оценивать лечебный эффект следует только после 3–4 дней);
- химиотерапия должна назначаться до полного клинического выздоровления (обычно все дни болезни плюс 1–2 дня после исчезновения симптомов).
Несмотря на то что эмпирический выбор антибиотиков положен в основу их назначения, бактериологическое исследование, когда это представляется возможным, должно обязательно проводиться. Помимо прямой пользы для данного пациента, например, при неэффективности стартовой терапии и необходимости смены антибиотиков, это позволит получать и накапливать эпидемиологические данные о структуре возбудителей и, что наиболее важно, их чувствительности к антибиотикам.
Основными бактериальными возбудителями острых инфекций в оториноларингологии являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Гораздо реже выделяют моракселлу (Мoraxella catarrhalis), β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S. pyogenes).
Дети до 2 лет с острым средним отитом, по мнению большинства специалистов, должны получать антибиотики во всех случаях. Если состояние ухудшается через 24 ч, то это может свидетельствовать о развитии гнойных осложнений, требующих немедленного обращения к врачу. При инфекциях лор-органов у детей старше 2 лет без выраженных симптомов интоксикации, болевого синдрома, температуры выше 38 °С в течение суток можно ограничиться симптоматической терапией. Однако при сохранении симптомов или отсутствии улучшения в течение 24 ч необходимо назначить антибиотики.
При использовании местных деконгестантов (МД) более 5 дней развивается медикаментозный ринит. Поэтому западные рекомендации не разрешают использовать МД даже более 3 дней. Отечественные клинические протоколы разрешают (например, при синусите — в течение 5–7 дней).
Также следует учитывать, что попытки заменить прием антибиотиков внутрь местными антибактериальными препаратами или препаратами с иммуностимулирующей активностью, декларируемой производителями, представляются необоснованными, так как нет достоверных клинических данных, показывающих эффективность этих препаратов.
Принимая во внимание важность проблемы рациональной антибиотикотерапии, в Беларуси приняты соответствующие нормативные документы. Это приказ Минздрава «О мерах по снижению антибактериальной резистентности микроорганизмов», который содержит таблицы по эмпирической терапии бактериальных инфекций. Издаются и обновляются стандарты лечения инфекций, относящихся к отдельным врачебным дисциплинам.
Например, по лор-болезням имеется Клинический протокол от 25.05.2018 № 46 «Диагностика и лечение пациентов (детское население) с болезнями уха, горла и носа» и Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 «Диагностика и лечение пациентов с оториноларингологическими заболеваниями» (взрослое население). Однако из-за развития резистентности микробов протоколы неминуемо обречены на отставание от реальной жизни, поэтому врачи-специалисты должны вести постоянный мониторинг медицинской литературы.
Эмпирическая антибиотикотерапия острых синуситов
Этиология синусита определяется главным образом пневмококком и гемофильной палочкой (по 1/3 случаев), также присутствуют вирусы (15–18 %), моракселла (9 %), золотистый стафилококк (10 %), анаэробы (6 %), БГСА (2 %). Наиболее часто встречается неинфекционный синусит (воспаление, аллергия) вследствие нарушения оттока из пазух. Лечение — промывание солевым раствором. Критерии для назначения антибиотиков: лихорадка, боль, гнойное отделяемое из носа, отсутствие улучшений без антибиотика в течение 10 дней.
Далее приведены стандарты лечения острых инфекций лор-органов по клиническим протоколам, упомянутым выше. Для большей наглядности после описания лечения из отечественных клинических протоколов в квадратных скобках приведены стандарты лечения соответствующих заболеваний, принятые в США.
Дети. Клинический протокол от 25.05.2018 № 46 рекомендует:
Амоксициллин 40 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 7–10 дней [амоксициллин 90 мг/кг/сут в 2 приема в течение 10–14 дней] или амоксициллин/клавулановая кислота 40–45 мг/кг/сут (по амоксициллину) внутрь в 2–3 приема 7–10 дней [амоксициллин/клавулановая кислота 45 мг/кг/сут используется только при уверенности в отсутствии устойчивой флоры, в остальных случаях — 90 мг/кг/сут за 2 приема в течение 10–14 дней].
При аллергии на бета-лактамные антибиотики — пенициллины: азитромицин 10 мг/кг/сут за 1 прием 3–5 дней или кларитромицин15 мг/кг/сут внутрь 2 раза в сутки 5–7 дней [макролидов следует избегать из-за частой резистентности микробной флоры]. Также зарубежные источники указывают, что у детей при аллергии (нафилактоидные реакции) на пенициллины применяют клиндамицин 30–40 мг/кг/сут за 3 приема в течение 10–14 дней.
Однако при подозрении на наличие гемофильной палочки или моракселлы, устойчивой к клиндамицину, надо добавлять второй антибиотик (пероральные цефалоспорины). Если присутствует аллергия на пенициллины, но без симптомов анафилаксии, то детям назначают цефподоксим 10 мг/кг/сут за 2 приема. Вспомогательное лечение — назальные деконгестанты курсом до 3 дней, солевые орошения, в то же время не прослеживается четкого положительного результата от назначения назальных стероидов и антигистаминных средств.
Взрослые. Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 рекомендует:
Амоксициллин по 500 мг 3–4 раза в сутки внутрь 7–10 дней [в рекомендациях США он есть только для детей], амоксициллин/клавулановая кислота по 1 г 2 раза в сутки внутрь 7–10 дней [в зарубежных рекомендациях — по 2 г 2 раза в сутки 5–7 дней].
Цефалоспорины 2–3-го поколения: цефуроксим аксетил по 250–500 мг 2 раза в сутки внутрь 7 дней, цефиксим по 400 мг 1 раз в сутки внутрь 7–14 дней [из 3-го поколения цефалоспоринов в зарубежных рекомендациях присутствуют также цефподоксим (200 мг 2 р/сут), цефдинир и цефпрозил].
Макролиды (например, азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки внутрь 5 дней, кларитромицин по 0,5–1,0 г 1–2 раза в сутки внутрь 5–7 дней) [из-за очень распространенной резистентности микробов к макролидам в США они не рекомендуются в качестве препаратов выбора].
Хинолоны 3–4-го поколения (левофлоксацин по 0,5 г однократно в сутки, курс от 10 до 14 дней, моксифлоксацин) [хинолоны применяются как препараты резерва (при анафилактоидных реакциях на пенициллины или при отсутствии результатов после 3 дней лечения); левофлоксацин в дозе 750 мг курсом 5 дней эквивалентен левофлоксацину 500 мг 14 дней; хинолоны 4-го поколения: моксифлоксацин 400 мг/сут].
За рубежом возможно также лечение доксициклином 100 мг 2 р/сут и (тяжелого синусита) цефтриаксоном.
Резерв (MRSA) — оксазолидиноны (например, линезолид по 600 мг 2 раза в сутки внутрь 10 дней).
Примечание. Следует особо отметить, что в США на ранних этапах лечения острого синусита придают огромное значение промыванию слизистой оболочки носа солевыми растворами, т. к. это способствует восстановлению оттока из пазух.
Эмпирическая антибиотикотерапия острых тонзиллитов/фарингитов
Дети. По отечественным клиническим протоколам лечение проводится аналогично лечению синуситов, т. е. из пенициллинов используют амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, а также макролиды.
Зарубежные рекомендации (при предполагаемой стрептококковой этиологии): пенициллины — амоксициллин 50 мг/кг/д 1 р/д (max 1 000 мг/д) в течение 10 дней или феноксиметилпенициллин — детям до 12 лет 25–50 мг/д за 3–4 приема в течение 10 дней, детям >12 лет — доза взрослых. Макролиды — азитромицин 12 мг/кг 1 р/д 5 дней, кларитромицин 15 мг/д за 2 приема 10 дней. (По отечественным протоколам: азитромицин 10 мг/кг/д, а кларитромицин принимают 5–7 дней).
Пероральные цефалоспорины (зарубежные рекомендации, в отечественных протоколах цефалоспоринов для эмпирической терапии нет) — при остром или рецидивирующем заболевании стрептококковой этиологии: цефдинир (7 мг/кг 2 р/д в течение 5 дней) или цефподоксим (10 мг/кг/д за 2 приема 5 дней).
Взрослые. в отечественных клинических протоколах антибиотики для системного применения не упоминаются. Согласно зарубежным рекомендациям, пенициллины: бензатинпенициллин 1,2 млн ЕД в/м однократно или феноксиметилпенициллин 500 мг 2 р/д в течение 10 дней или макролиды (азитромицин 500 мг 1 р/д 3 дня, кларитромицин 250 мг 2 р/д 10 дней) или цефалоспорины — цефдинир (300 мг 2 р/д 5 дней) либо цефподоксим (100 мг 2 р/д 5 дней).
Примечания.
1. При стрептококковой этиологии у детей и взрослых в США также применяют все пероральные цефалоспорины 2-го поколения. Курс лечения: 4–6 дней.
2. При наличии анаэробной инфекции Fusobacterium necrophorum назначается амоксициллин/клавуланат или клиндамицин (детям — 20–30 мг/д за 3 приема, взрослым — 300 мг 3 р/д 10 дней) либо метронидазол. Макролиды при Fusobacterium necrophorum неэффективны!
3. Важно не спутать острый тонзиллит/фарингит (при нем сохранена чувствительность флоры к пенициллинам, разрушающимся бета-лактамазой) с рецидивирующим.
Эмпирическая антибиотикотерапия острого среднего отита (ОСО)
Взрослые. Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 рекомендует:
Амоксициллин/клавулановая кислота по 1 г 2 раза в сутки внутрь 7–10 дней [по 2 г 2 р/д].
Цефалоспорины 2-го и 3-го поколения упоминаются только при хроническом гнойном отите: пероральные (цефуроксим аксетил 250–500 мг 2 раза в сутки 7 дней или цефиксим 400 мг в сутки 7–14 дней). При ОСО детализации выбора цефалоспоринов в клиническом протоколе нет, присутствует фраза «стартовая терапия бета-лактамные антибиотики». [Выбор пероральных цефалоспоринов в США более широкий.
Кроме вышеперечисленных также цефподоксим, цефдинир, цефпрозил. Следует учесть, что пероральные цефалоспорины рекомендуют только при отсутствии приема антибиотиков в предыдущий месяц. В ином случае предпочтителен цефтриаксон в/м. Цефтриаксон в США назначают по 1 г/д 3 дня. Перорально антибиотики принимают 5–7 дней, а при тяжелых формах ОСО и у детей < 2 лет — 10 дней].
Макролиды (например, азитромицин внутрь 500 мг 1 р/сут 5 дней) [в США из-за широкой распространенности резистентных штаммов пневмококка и гемофильной палочки их рекомендуют только при невозможности назначить бета-лактамы].
Хинолоны 3-го поколения (левофлоксацин по 0,5 г однократно в сутки, курс от 10 до 14 дней) [левофлоксацин может применяться в большей дозе (750 мг) и коротким курсом (5 дней); высокоэффективный препарат резерва].
Резерв (MRSA) — оксазолидиноны (например, линезолид по 600 мг 2 раза в сутки внутрь 10 дней).
Дети. Согласно отечественным протоколам, у детей острый средний отит лечится подобно синуситу и тонзиллофарингиту [зарубежные рекомендации — см. лечение ОСО у взрослых].
Выводы. Согласно современной мировой практике, при антибиотикотерапии острых инфекций лор-органов стартовая терапия в большинстве случаев — амоксициллин/клавуланат в высоких дозах. В то же время макролиды постепенно теряют значение при этих инфекциях из-за развития к ним устойчивости микробной флоры. Важную роль в качестве альтернативы стартовой терапии (в т. ч. у детей) играют пероральные цефалоспорины 2-го (цефуроксим аксетил и др.) и 3-го поколения (цефподоксим и др.).
При проведении антибиотикотерапии, согласно зарубежным рекомендациям, прослеживается тенденция увеличения разовой и суточной дозы препаратов (но не длительности курса лечения!). Тяжелые формы острых лор-инфекций успешно лечатся цефтриаксоном и фторхинолонами — хинолонами 3-го (левофлоксацин) или 4-го (моксифлоксацин) поколения.
Пациентка Д., 36 лет, в анамнезе начиная со студенческих лет 5 эпизодов острого синусита (всегда лечилась амоксициллином/клавуланатом), заболела острым средним отитом. Назначение амоксициллина/клавуланата 10-дневным курсом по 1 г 2 р/д оказалось неэффективным — сохранялись субфебрильная температура и болевые ощущения в области правого уха.
Назначение макролида (азитромицин 500 мг 1 р/д в течение 5 дней) также оказалось безуспешным. Тогда ей был рекомендован левофлоксацин (750 мг 1р/д в течение 5 дней). Он оказался эффективен — симптомы отита исчезли уже на второй день лечения.
Из этого случая можно сделать вывод о формировании устойчивости микробной флоры не только к макролидам, но и к амоксициллину/клавуланату при его повторных назначениях у пациентов с лор-инфекциями.