В чрезвычайных условиях пандемии одновременно с оказанием медицинской помощи нарастающему числу пациентов, проведением беспрецедентных противоэпидемических мероприятий происходит разработка и внедрение диагностических наборов реагентов для выявления РНК SARS-CoV-2, иммуноглобулинов к вирусу, создание и апробация вакцин, поиск эффективных противовирусных и патогенетических лекарственных средств.
Что известно про постинфекционный иммунитет?
При отсутствии лекарственных средств с доказанной эффективностью в отношении SARS-CoV-2 и возможности массовой вакцинации решающим аспектом противодействия инфекции остается способность организма к нейтрализации чужеродного агента как адекватный ответ иммунной системы и грамотное ведение пациентов с учетом накопленных знаний и опыта.
Серологический ответ на вирусные инфекции в виде появления специфических антител к различным белкам SARS-CoV-2 индивидуален и зависит от множества факторов. Выработка антител к SARS-CoV-2 свидетельствует о формировании специфического гуморального иммунитета.
Сероконверсия, то есть появление специфических антител в сыворотке у большинства инфицированных SARS-CoV-2, отмечается через 10–15 дней от начала симптомов.
Антитела к вирусу различаются по своей функциональной активности, способности нейтрализовать вирус. В связи с этим выделяют так называемые вируснейтрализующие антитела (внАТ). Было показано, что титры специфических внАТ в плазме реконвалесцентов COVID-19 значительно варьировали, при этом 30 % доноров не имели высоких титров внАТ. Различия в титрах антител ассоциировались с возрастом, содержанием лимфоцитов, уровнем С-реактивного протеина.
Выделяют несколько классов антител к SARS-CoV-2. Антитела, появившиеся в ранний период инфекции, способны связывать вирусные частицы, формировать иммунные комплексы, которые могут нейтрализовать вирусы или способствовать полному их клиренсу. Далее следует переключение на продукцию антител других классов — IgA и IgG. При этом IgA занимает центральное место в иммунитете слизистых оболочек, а IgG является доминирующим изотипом в обеспечении системного антивирусного иммунитета.
Продолжительность и напряженность постинфекционного иммунитета к SARS-CoV-2 в настоящее время активно изучается. По данным опубликованных исследований, IgA и IgM относительно недолговечны, их содержание снижается до низких уровней в течение 2,5 месяца или раньше. В то время как защитные уровни IgG могут определяться до 4 и более месяцев (см. рис.).
В то же время показано, что у части пациентов, как правило, перенесших легкую форму заболевания, не появляется детектируемого уровня антител, несмотря на доказанную молекулярно-генетическими методами SARS-CoV-2-инфекцию.
В настоящее время неизвестно, какой уровень антител к SARS-CoV-2 является защитным в отношении реинфекции. Неизвестна продолжительность постинфекционного гуморального иммунитета. Не определена доля инфицированных пациентов, у которых не формируется защитный уровень антител к SARS-CoV-2.
Предполагается, что появление IgM и IgG происходит одновременно. Титры IgG повышаются с 10-го дня, достигая пика к 3–4-й неделе после начала симптомов заболевания. Сила иммунного ответа индивидуальна и предположительно связана с тяжестью заболевания и вирусной нагрузкой.
Формирование клеточного иммунного ответа (Т-лимфоциты памяти, цитотоксические лимфоциты) также имеет огромное влияние на формирование постинфекционного иммунитета. Однако определение показателей клеточного иммунитета в реальной клинической практике является трудновыполнимой задачей.
Тем не менее формирование клеточного иммунного ответа на SARS-CoV-2 будет способно изменить течение заболевания COVID-19 при повторном заражении либо за счет уменьшения симптомов в отсутствие защитных антител, либо приводя к усилению инфекции в условиях слабого гуморального иммунного ответа за счет субнейтрализующих титров антител.
Феномен антителозависимого усиления инфекции
Необходимо помнить, что специфические антитела обладают не только защитными свойствами. Известны случаи, когда антитела за счет модификации структуры, в частности, фрагмента Fc, могли вызывать избыточную иммунную активацию, приводя тем самым к утяжелению клиники заболевания, реализуясь в виде так называемого феномена антителозависимого усиления инфекции.
При SARS-CoV-2 такой феномен развивается в ответ на формирование антител к S-белку коронавируса. Он заключается в усилении инфекционного процесса специфическими к возбудителю антителами. Последние образуют комплексы с возбудителем посредством Fс-фрагмента антитела и взаимодействуют либо со специфическим к Fc-фрагменту рецептором, либо с рецептором комплемента на поверхности клеток.
Происходит усиление инфекционного процесса в результате размножения микроорганизма в фагоцитирующих клетках, изменение тропности коронавируса. SARS-CoV на начальной стадии инфекционного процесса не инфицирует моноциты/макрофаги, связываясь с рецептором ACE2 в нижних отделах легких. Антитела к S-белку оболочки могут способствовать проникновению SARS-CoV-2 в моноциты и макрофаги через FcyRIIA-рецептор и утяжеляют течение болезни.
Феномен антителозависимого усиления является критической проблемой при разработке вакцин против коронавирусов.
Накапливается все больше данных о том, что инфицированный SARS-CoV-2, перенесший заболевание и клинически выздоровевший человек остается восприимчивым к вирусу, несмотря на выработку специфических антител.
В связи с этим внедрение вакцины, формирующей устойчивый поствакцинальный иммунитет, может значительно снизить распространение и, возможно, элиминировать инфекцию.
Доказательная база
В исследовании Shen et al. показали, что титры антител, специфичных к SARS-CoV-2, в плазме реконвалесцентов COVID-19 варьировали от 1 800 до 16 200, в то время как титры внАТ составляли от 80 до 480. После переливания плазмы реконвалесцентов титры IgG и IgM у реципиентов увеличивались. При этом наличие внАТ у реципиента играет основную роль в ограничении вирусной инфекции.
В другом исследовании оценивалась динамика появления специфических внАТ у лиц, переносящих COVID-19. Было установлено, что титры внАТ были низкими до 10-го дня болезни, затем начинали увеличиваться, достигая пика с 10-го по 15-й день, а далее оставались на стабильном уровне у большинства пациентов. В то же время у пациентов присутствуют антитела, не обладающие вируснейтрализующей активностью, роль которых в патогенезе заболевания окончательно не установлена.
Знание по аналогии
Поскольку продолжительность сохранения защитного титра постинфекционных антител к SARS-CoV-2 в настоящее время не известна, проводится сопоставление с ранее изученными коронавирусами. Известно, что титры антител к другим человеческим коронавирусам со временем снижаются. В литературе имеются сообщения о повторном заражении гомологичными коронавирусами всего через 80 дней.
Логично предположить, что наиболее вероятными кандидатами для реинфекции SARS-CoV-2 могут быть пациенты с низкими титрами антител, особенно те, кто перенес легкие формы заболевания. Вероятно, ослабление постинфекционного гуморального иммунитета является одной из причин пандемического распространения SARS-CoV-2. По аналогии с другими бета-коронавирусами, заразными для человека, — OC43 и HKU1, при которых отсутствует устойчивый постинфекционный иммунитет, SARS-CoV-2 может стать сезонным коронавирусом с развитием ежегодных, двухгодичных или спорадических моделей эпидемий в ближайшие 5 лет.