Ученые по всему миру выясняют, может ли коинфекция с другими патогенами повлиять на тяжесть заболевания и смертность от COVID-19. Интересное исследование, проведенное группой Израильского института биологических исследований, опубликовано в журнале Nature Communications. Важнейшим условием выживаемости при одновременном заражении SARS-CoV-2 и вирусом гриппа оказался иммунитет против гриппа.
Проверка на модели
Сначала группа ученых провела метаанализ 30 исследований, в которых сообщалось о коинфекции между SARS-CoV-2 и распространенными респираторными вирусами, включая риновирус, вирус гриппа, метапневмовирус, вирус парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус.
Среди 3 834 пациентов, госпитализированных с COVID-19, у 7 % была выявлена еще и бактериальная инфекция, у 3 % — еще одна вирусная.
В большинстве случаев это был вирус гриппа A (IAV — influenza A viruses) и респираторно-синцитиальный вирус, вызывающий инфекции дыхательных путей. Осложнения, связанные с вторичными инфекциями, спровоцированными в основном бактериями, значительно увеличивают риск тяжелого заболевания гриппом и другими респираторными вирусами. Однако практически никто не выяснял, представляет ли собой, например, коинфекция IAV и SARS-CoV-2 более тяжелое заболевание, чем единичная инфекция.
Авторы решили проверить на мышах, как взаимодействуют между собой в клетках вирусы IAV и SARS-CoV-2. Для этой цели использовались трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий ангиотензин-превращающий фермент 2 (hACE2) под контролем человеческого промотора цитокератина 18 (линия K18-hACE2) — по сути, создана модель на мышах, чувствительных к SARS-CoV-2. ACE2 — тот самый рецептор, через который коронавирус проникает внутрь здоровых клеток и начинает в них размножаться.
Коинфекцией авторы называют последовательное заражение двумя вирусами в течение очень короткого времени, причем второе заражение происходит до элиминации первого вируса. Для имитации коинфекции мышей инфицировали IAV, а затем SARS-CoV-2.
«Мыши, инфицированные IAV, имеют повышенную предрасположенность к развитию тяжелого заболевания после коинфекции SARS-CoV-2 через 2 дня после инфицирования гриппом.
В отличие от несмертельного гриппа и более низких показателей смертности из-за одного только SARS-CoV-2, эта коинфекция связана с повышенной вирусной нагрузкой гриппа в органах дыхания, в то время как вирусная нагрузка SARS-CoV-2 была снижена после коинфекции.
Примечательно, что предшествующий иммунитет к гриппу, но не к SARS-CoV-2, предотвращает тяжелые заболевания и смертность».
Коинфекция SARS-CoV-2 и гриппа: высокая смертность
Одну группу мышей ученые заразили только вирусом SARS-CoV-2, другую — только вирусом гриппа IAV, а третью — двумя вирусами сразу.
Группа IAV. Спустя 2 дня после заражения у мышей нет никаких проявлений болезни, но вирусный титр IAV в легких высокий. Начинали терять вес на 5-й день, демонстрируя максимальную заболеваемость на 9–10-й (75 % от их исходной массы тела). После 11 дней все мыши начали набирать вес и вернулись к исходной массе тела к 18-му дню.
Группа SARS-CoV-2. Спустя 2 дня грызуны демонстрировали более раннюю и более высокую потерю веса по сравнению с мышами, инфицированными только IAV. На 5–7-й день смертность составила 43 %.
Группа IAV + SARS-CoV-2. Коинфицированные мыши быстро теряют вес на 6–7-й день. К 10-му дню — на уровне 73 % от их начального веса (восстановление веса у уцелевших особей завершилось только спустя 22 дня). После 5 дней смертность составляла 70 % и выше.
В случае, когда SARS-CoV-2 вводили на поздней симптоматической стадии гриппа (8-й день), коинфекция не влияла на массу тела или выживаемость мышей. Коинфекция привела к наиболее тяжелому и смертельному заболеванию, когда инфицированных гриппом мышей заражали SARS-CoV-2 двумя днями позже.
Инфицирование SARS-CoV-2 на ранней стадии заражения гриппом приводит к более тяжелому протеканию заболевания и повышает смертность. В человеческой популяции коинфекция наиболее вероятна в бессимптомный период.
Как защита зависит от антител?
В ходе дальнейших экспериментов выяснилось также, что предшествующий иммунитет к SARS-CoV-2 не спасает от смерти при коинфекции.
За 30 дней до заражения мышей проиммунизировали внутримышечно против SARS-CoV-2, был индуцировал как гуморальный, так и клеточный ответ. Приобретенный иммунитет полностью предотвратил смертность в инфицированной SARS-CoV-2 группе, однако не повлиял на заболеваемость и смертность среди мышей с коинфекцией IAV и SARS-CoV-2.
Принципиально иная картина наблюдалась, когда мышам за 30 дней до заражения ввели вакцину против гриппа. Такое воздействие индуцировало клеточные и гуморальные ответы против IAV. Естественно, предварительное воздействие IAV не повлияло на выживаемость при инфекции SARS-CoV-2. Однако примечательно, что иммунитет к IAV предотвратил тяжелые проявления и смертность, вызванные коинфекцией IAV и SARS-CoV-2. Ни потери веса, ни повышенной смертности не было обнаружено у мышей с коинфекцией, вакцинированных против IAV, по сравнению с мышами с коинфекцией без ранее существовавшего иммунитета. Предварительный иммунитет к IAV зависит от антител и спасает мышей с коинфекцией.
Эти данные подтверждают гипотезу о том, что тяжелые проявления коинфекции являются результатом не более тяжелого протекания коронавирусной инфекции, а скорее гриппа.
Снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-2 при коинфекции
Авторы пишут, что полученные ими данные по оценке вирусной нагрузки противоречат более ранним исследованиям, показавшим, что коинфекция с IAV увеличивает инфекционность SARS-CoV-2. Тем не менее они весьма любопытны.
«Мы провели количественную оценку вирусных нагрузок IAV и SARS-CoV-2 в легких, носовых ходах и головном мозге. Значительное увеличение уровней РНК IAV (почти пятикратное) наблюдалось в легких коинфицированных мышей на 4-й, но не на 6-й день, по сравнению с таковыми у мышей с инфекцией IAV.
В носу значительное увеличение вирусного титра IAV наблюдалось как на 4-й, так и на 6-й день (11-кратное и 3-кратное соответственно) у коинфицированных мышей по сравнению с таковым у мышей, инфицированных IAV, что совпало с обострившимся заболеванием.
Напротив, нагрузка SARS-CoV-2 была снижена у мышей с коинфекцией по сравнению с таковой у мышей, инфицированных SARS-CoV-2, как в легких, так и в носу. Эти результаты согласуются с доказательствами патогенной конкуренции между респираторными вирусами, такими как грипп и сезонные коронавирусы.
Возможным объяснением снижения вирусной нагрузки SARS-CoV-2 может быть индукция врожденного иммунного ответа, активированного инфекцией IAV до заражения SARS-CoV-2, что препятствует возникновению инфекции и репликации вируса. Помимо механизмов врожденного иммунитета, лежащих в основе снижения вирусной нагрузки SARS-CoV-2, инфекция IAV может мешать заражению SARS-CoV-2 in vivo».
Однако примечательно, что хотя вирусная нагрузка SARS-CoV-2 была снижена у мышей с коинфекцией, оставшихся уровней оказалось вполне достаточно, чтобы вызвать летальный исход.
Выводы. В отличие от несмертельного гриппа и более низких показателей смертности из-за одного только SARS-CoV-2, коинфекция гриппа и коронавируса приводит к тяжелой заболеваемости и почти полной смертности. Коинфекция связана с повышенной вирусной нагрузкой гриппа в органах дыхания. Примечательно, что критически важным фактором выживаемости при коинфекции коронавируса и гриппа является наличие иммунитета против гриппа. Вот почему прививка от сезонного гриппа может стать важным инструментом снижения риска смертности в период пандемии COVID-19.