Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

О роли спленэктомии в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) и особенностях ведения таких пациентов в условиях пандемии в рамках 6-го вебинара с международным участием «Коагулопатия. Менеджмент крови пациента» рассказал известный израильский гематолог, профессор Еврейского университета в Иерусалиме и университетского медицинского центра «Хадасса» Давид Варон.

 

Немного истории

 

Давид ВаронДавид Варон, израильский гематолог, профессор Еврейского университета в Иерусалиме и университетского медицинского центра «Хадасса».Как известно, ИТП — полиэтиологическое заболевание. В 80 % случаев речь идет об иммунной ИТП. Остальные 20 % представляют собой набор этиологий, включающий аутоиммунные состояния, вирусные и бактериальные инфекции.

 

Впервые ИТП была описана немецким врачом Паулем Верльгофом в 1735 году. Однако к патогенетическому механизму развития данного заболевания удалось прийти лишь спустя более чем 200 лет. В 1951 году в своей ключевой работе американский врач Вильям Гаррингтон предположил, что у пациентов с ИТП особый состав крови. Он проверил эту гипотезу на себе, а затем пригласил ряд студентов, чтобы расширить исследование. Гаррингтон показал, что если ввести человеку плазму от больного ИТП, то произойдет временное снижение концентрации тромбоцитов в крови, которое примерно в течение 10 дней постепенно возвращается к норме. Также Гаррингтон обнаружил, что действующий фактор при ИТП — это антитела, которые атакуют тромбоциты и способствуют их захвату ретикулоэндотелиальной системой, прежде всего селезенкой.

 

Следующая веха в изучении ИТП наступила спустя 30 лет. Вместе с доктором Семеном Карпаткиным, с которым я провел год аспирантуры в медицинском центре Нью-Йорка, мы впервые показали, что мишенью антител при ИТП является гликопротеин IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.

 

Спленэктомия: за или против?

 

Первая попытка лечения ИТП состоялась в начале 20-го века. В 1916 году австрийский хирург Герман Шлоффер удалил селезенку пациенту с ИТП. Надо сказать, что на такую мысль доктора навел его студент Пол Кацнельсон, который предположил: если гемолитическая анемия успешно лечится таким способом, значит он должен помочь и при тромбоцитопенической пурпуре. И после операции пациент действительно излечился.

 

Сейчас мы знаем, что спленэктомия работает далеко не у всех пациентов. Всего лишь
50–60 % из них испытывают положительную динамику после вмешательства. Причем есть тенденция к рецидивированию данного заболевания после операции. Кроме того, с учетом удаления здорового органа мы не можем говорить именно об исцелении данных пациентов. Ведь селезенка является важным компонентом иммунной системы.

 

Наиболее существенной проблемой в отношении спленэктомии является выделение тех пациентов, которые потенциально получат выгоду от данной операции. То есть результат ее непредсказуем. Может оказаться, что пациент останется без селезенки и с ИТП. Метод связан с высокими уровнями послеоперационной смертности и осложнений. В частности, частота послеоперационной тромбоэмболии составляет 10 %. Также есть риск инфекции и сосудистых осложнений.

 

В чем причина такой различной чувствительности заболевания к спленэктомии? Нужно сказать несколько слов о природе нормальной циркуляции тромбоцитов. Они живут в кровотоке порядка 10 дней. Отщепившись от мегакариоцитов, тромбоциты получают мембрану и остатки сиаловых кислот. Эта оболочка служит для поддержания их целостности и утрачивается в процессе старения данных клеток. По итогу к 10-му дню тромбоцит становится «лысым». Он активирует рецепторы гепатоцитов, а те в свою очередь утилизируют старые тромбоциты. Кроме того, это приводит к активации продукции тромбопоэтина клетками печени, которые действуют на мегакариоциты красного костного мозга и усиливают продукцию тромбоцитов.

 

Я уже упоминал о гликопротеине IIb/IIIa. Он выступает посредником в связывании с фактором Виллебранда, фибриногеном и является очень важным рецептором в физиологии тромбоцитов. Чуть позже было обнаружено, что примерно у 30 % пациентов антитела образуются не к нему, а к гликопротеину Ib-IX. Это рецептор
к фактору Виллебранда, но он работает по-другому. Его активация приводит к активации внутриклеточного сигнального пути, который способствует десиалированию тромбоцитов. То есть из красного костного мозга они выходят без мембраны и отправляются сразу на утилизацию в печень. В таких случаях селезенку удалять бесполезно.

 

Подходы к контролю ИТП

 

С 1916 года долгое время спленэктомия оставалась единственным методом лечения данного заболевания. В начале 1950-х годов было показано, что эффективными при ИТП являются кортикостероиды, которые устраняют симптомы у большинства пациентов. Однако нужно сделать акцент, что кортикостероиды выступают иммуносупрессорами. Поэтому сейчас, в эпоху COVID-19, их нужно использовать весьма ограниченно.

 

В 1981 году появились иммуноглобулины для внутривенного введения. Они препятствуют поглощению тромбоцитов макрофагами, поскольку блокируют Fc-рецепторы. Этот метод остается очень эффективным, но к нему прибегают только в экстренных ситуациях, поскольку ремиссии не происходит, а действие продолжается максимум 2 недели (в среднем несколько дней)

 

Кроме того, в нашем распоряжении есть ритуксимаб. Это эффективный препарат, но стоит отметить, что он вызывает значительную иммуносупрессию за счет утраты CD20-лимфоцитов. Ситуация опасная, особенно когда речь идет о риске вирусной инфекции.

 

В начале 21-го века были открыты тромбопоэтины — и практически сразу их начали применять в качестве лекарственных средств, поскольку они практически не вызывают побочных явлений и весьма эффективны.

 

Ритуксимаб. Является препаратом второй линии терапии. Вызывает ремиссию у 20–40 % пациентов, которая продолжается в среднем до 1 года. Препарат сравнительно безопасен. Им пролечены уже более 1 млн пациентов. У 40 % пациентов ритуксимаб надежно может позволить отсрочить спленэктомию, в лучшем случае до появления эффективной альтернативной процедуры.

 

Проблема данного препарата заключается в его токсичности (иногда он вызывает острый гепатит, лейкоэнцефалопатию). Как уже отмечалось, ритуксимаб обладает иммуносупрессивным действием. Еще одним важным моментом не в пользу этого препарата является недостаток результатов проспективных контролируемых исследований. В результате FDA до сих пор не зарегистрировали ритуксимаб для лечения ИТП. Реальность такова, что у многих пациентов этот препарат в клинической практике применяется с успехом, и компания-производитель не заинтересована в том, чтобы вкладываться в широкомасштабное исследование для доказательства работы ритуксимаба.

 

Антагонисты рецепторов тромбоэтина (ТПО). Действуют на клетки-предшественники мегакариоцитов в красном костном мозге. Заставляют их жить дольше, активнее делиться и способствуют образованию новых мегакариоцитов, которые замещают погибающие. Мегакариоциты атакуются антителами, что приводит к ранней клеточной гибели и внутриклеточной деструкции. Антитела воздействуют и на тромбоциты, которые впоследствии утилизируются в селезенке макрофагами. Именно поэтому в случае ИТП при низком количестве тромбоцитов концентрация тромбопоэтина также очень низкая. Так возник вопрос о синтетическом антагонисте рецепторов тромбопоэтина, что позволило бы компенсировать этот функциональный дефицит.

 

В настоящее время существует несколько препаратов, наиболее распространенными из которых являются ромиплостим и элтромбопаг. Первый представляет собой Fc-пептидный белок слияния (пептидное тело). Препарат вводят подкожно один раз в неделю. К настоящему времени закончены исследования 3-й фазы, в которых показано, что ромиплостим эффективен и используется в клинической практике во многих странах. На такое лечение отвечают 88 % пациентов, у 61 % отмечалось устойчивое улучшение. Применение ромиплостима позволяет увеличивать и поддерживать целевую концентрацию тромбоцитов в крови более чем на 24 недели, но известно, что эффект может сохраняться в течение многих лет. Также терапия приводит к снижению потребности в дополнительных лекарственных средствах, в том числе кортикостеродах.

 

В группе пациентов после спленэктомии на препарат отвечали 79 % пациентов, причем только у 38 % наступало устойчивое улучшение. Прием ромиплостима также обеспечивал повышение и сохранение целевых концентраций тромбоцитов в крови на срок 24 недели и более, позволял сократить дозы других препаратов. Стоит отметить, что если антагонист рецепторов ТПО действует длительное время, то есть шансы, что пациент со временем войдет в спонтанную устойчивую ремиссию. Такие случаи известны среди пациентов с ИТП. Поскольку ромиплостим имеет мало побочных эффектов, это позволяет дождаться ремиссии, отменить его, поддерживая концентрацию тромбоцитов на безопасном уровне (50–200 тысяч на микролитр).

 

Элтромбопаг приводит к росту мегакариоцитов и увеличению продукции тромбоцитов. Он также позволяет выйти на безопасные уровни тромбоцитов в крови на длительное время и поддерживать их.

 

В целом антагонисты рецепторов ТПО используются более чем в 90 странах, пролечены более 10 тысяч пациентов. Препараты имеют очень высокий уровень ответа на терапию (60–90 %). При их применении легко подобрать индивидуальные дозы и скорректировать их в зависимости от имеющейся ситуации. Таким образом, мы можем говорить, что антагонисты рецепторов ТПО поменяли всю картину в сфере контроля ИТП и сегодня нет необходимости предлагать спленэктомию пациентам, которые еще не вошли в хроническую фазу заболевания. Эти препараты относятся к 3-й линии терапии. Однако в Европейских рекомендациях указано, что антагонисты рецепторов ТПО должны быть препаратами второй линии наряду с ритуксимабом. Можно предположить, что как только они станут дженериками, то смогут относится к первой линии терапии ИТП.

 

Данные подходы изменили определение фаз ИТП. Прежде считалось, что у пациентов со стажем от 0 до 6 месяцев имеется острая ИТП, а после 6 месяцев — хроническая. И если в течение полугода пациент не отвечал на терапию, ему предлагали спленэктомию. Сейчас картина радикально поменялась:

 

  •  0–3 месяца — вновь выявленная ИТП;
  • 3–12 месяцев — персистирующая ИТП, в этом периоде нужно пробовать различные препараты и оценивать ответ;
  • свыше 12 месяцев — хроническая ИТП.

Я сам много занимаюсь этой патологией, но за последние 5 лет не могу припомнить ни одной проведенной спленэктомии. Процедура вытеснена другими методами и выполняется в исключительных случаях. Например, при многоплодной беременности. Причем спленэктомия теряет популярность как во второй, так и в третьей линии терапии.

 

Поскольку нет позитивных тестов для диагностики ИТП, кортикостероиды мы применяем преимущественно для постановки диагноза. Если пациент отвечает на них, значит у него имеется аутоиммунный процесс. Нельзя назначать кортикостероиды на срок более нескольких недель, в крайнем случае нескольких месяцев, что соответствует рекомендациям профильных обществ.

 

Подходы к лечению во время пандемии

 

Как известно, вирус SARS-CoV-2 атакует практически все системы и органы человека, в том числе вероятно развитие тромбоцитопении. Тем не менее она является не столь частым проявлением коронавирусной инфекции.

 

Что приводит к уменьшению количества тромбоцитов в крови при COVID-19? Возможно, активируется апоптоз мегакариоцитов, быть может, инфекция протекает в стволовых клетках. Или вирус атакует непосредственно тромбоциты либо имеется перекрестная иммунизация, когда антитела к коронавирусу воздействуют на них. Варианты тромбоцитопении, индуцированной инфекцией, различны.

 

Механизмы развития тромбоцитопении при COVID-19 включают цитокиновый шторм, увеличение аутоиммунной активности и даже повреждение легких. Как известно, в легких есть небольшое количество мегакариоцитов, которые туда попадают с кровотоком.

 

Первым большим отчетом об иммунной тромбоцитопении у пациентов с COVID-19 стало французское многоцентровое исследование. Оно было опубликовано в 2020 году Британским обществом гематологии. В нем исследователи делают следующие выводы:

 

  • Около 20 % ИТП у взрослых ассоциируются с вирусной инфекцией, включая вирусный гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус, COVID-19 и другие.
  • Потенциальным механизмом развития может быть перекрестная иммунизация.
  • Около 5–10 % пациентов с COVID-19 имеют симптоматику легкой тромбоцитопении, ко-торая необязательно является иммунной по своей природе. Потенциальные механизмы ее развития включают сниженную продукцию или повышенное разрушение тромбоцитов.
  • Тяжелая ИТП при COVID-19 встречается крайне редко.

Согласно исследованию, возраст таких пациентов — от 50 лет и старше. Время после появления симптоматики ИТП составляет от нескольких дней до нескольких недель. Концентрация тромбоцитов в крови зачастую была менее 10 тысяч на микролитр. Для купирования ИТП применялись внутривенно иммуноглобулины в подавляющем большинстве случаев. Кроме того, использовались кортикостероиды, элтромбопаг, у одного пациента —  ромиплостим. То есть проводилось стандартное лечение. По итогу у большинства пациентов наступала полная ремиссия, однако возникло несколько рецидивов.


Рекомендации по лечению тромбоцитопении при COVID-19

 

  • Не существует достаточной доказательной базы, которая бы позволила выбрать оптимальную стратегию при новых случаях ИТП и при рецидивах.
  • Если у пациента не удалось выявить COVID-19, в качестве первой линии рекомендуются антагонисты рецепторов ТПО, чтобы избежать назначения кортикостероидов и тем самым поддержать иммунитет.
  • Если пациент болеет COVID-19, то нужно иметь в виду, что антагонисты рецепторов ТПО могут увеличивать вероятность тромбозов. Хотя при коронавирусной инфекции она и так имеется.
  • Если есть необходимость использовать кортикостероиды в качестве первой линии, то доза и длительность применения должны быть сведены к минимуму. То есть при отсутствии кровотечения можно начинать с 20 мг в день и повышать на 1мг/кг в течение 3–5 дней (если нет ответа). При наличии ответа через 2 недели необходимо начать снижать дозировку.
  • Внутривенные иммуноглобулины вводятся в дозе 1 г/кг, чтобы быстро поднять уровень тромбоцитов для контроля кровотечений. Кроме того, можно использовать в качестве препаратов второй линии, если кортикостероиды сработали недостаточно хорошо.
  • Транексамовая кислота может использоваться у пациентов с COVID-19 для контроля кровотечений в результате тромбоцитопении. Но эти препараты не применяются при наличии ДВС-синдрома.
  • Тромбомассу переливают при угрожающем жизни кровотечении или в других экстренных случаях.
  • Пациенты с хронической ИТП и COVID-19 должны сохранить алгоритм лечения, соблюдать самоизоляцию, использовать СИЗ, сократить количество визитов в медучреждения.
    А после спленэктомии нужно соблюдать еще более жесткий режим. Это касается, в частности, антибиотикопрофилактики и следования графику вакцинации.
  • Для профилактики тромбозов пациентам с ИТП, госпитализированным с COVID-19, при уровне тромбоцитов более 30 тысяч на микролитр и с отсутствием геморрагических проявлений назначаются НМГ. В иных случаях следует ограничиться переменной пневмокомпрессией конечностей до тех пор, пока применение НМГ не станет безопасным.

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».