Заведующая кафедрой фтизиопульмонологии БГМУ, кандидат мед. наук, доцент Жанна Кривошеева обратила внимание на вопросы диагностики туберкулеза у детей, а также поделилась результатами применения новых противотуберкулезных лекарственных средств в рамках республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы респираторной медицины» на базе ГомГМУ.
Актуальность вопроса
В течение последних 10 лет, отмечает Жанна Кривошеева, сохраняется тенденция к снижению заболеваемости туберкулезом как среди взрослых, так и среди детей.
Так, среди взрослых в 2009 году данный показатель составил 45,9 на 100 тысяч населения, в 2019-м — 18,6.
Среди детей 0–17 лет в 2009-м — 4,1 на 100 тысяч детского населения, в 2019-м — 1,2; среди детей 0–14 лет в 2009-м — 1,6, в 2019-м — 0,5; среди детей 15–17 лет в 2009-м — 10,9, в 2019-м — 5,7.
Жанна Кривошеева:
В последние два года наблюдается резкое снижение заболеваемости туберкулезом, что радует и настораживает одновременно. Наряду с внедрением новейших технологий диагностики, лечения и профилактики туберкулеза одной из причин может быть меньший охват профилактическими осмотрами и скринингом (кожными тестами) в условиях COVID-19.
К слову, заболеваемость туберкулезом среди детей в возрасте 0–17 лет в прошлом году составила 0,7 на 100 тысяч детского населения. При этом на фоне низкой заболеваемости сохраняется высокая доля туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ) у детей — около 50 % случаев, хотя абсолютное число пациентов небольшое — 5 человек в 2020 году, 8 — в 2021-м. Проблема МЛУ-ТБ, отмечает эксперт, остается актуальной не только для взрослых, но и для детей.
Подходы к выявлению инфекции
В течение 10 лет в плане диагностики туберкулезной инфекции у детей пройдены 3 самых значимых этапа:
- 2011–2012 годы — переход от ежегодной сплошной к селективной туберкулинодиагностике только у детей из групп риска по туберкулезу;
- 2014–2015 годы — проба Манту в группах риска, кожный тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР, диаскинтест) всем детям в возрасте 15–17 лет и по назначению фтизиатра при проведении дифференциальной диагностики;
- 2016–2021 годы — проба Манту в группах риска детям до 7 лет, диаскинтест в группах риска детям 8–17 лет, а также при подозрении на туберкулез.
Жанна Кривошеева:
В республике доступны все самые современные диагностические тесты для выявления латентной туберкулезной инфекции: внутрикожные тесты — проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л, диаскинтест (кожный тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным in vivo); основанные на высвобождении Т-лимфоцитами in vitro интерферона-гамма — в Беларуси зарегистрирован квантифероновый тест (QuantiFERON-ТВ Gold), который используется на протяжении многих лет.
С появлением новых тестов осуществляется постоянный мониторинг их чувствительности и специфичности. Сравнительный анализ результатов диаскинтеста и теста QuantiFERON-ТВ Gold показывает высокую долю совпадений — от 93–95 % при латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) и туберкулезе органов дыхания до 100 % при поствакцинальных БЦЖ-осложнениях, спонтанно излеченном туберкулезе.
Жанна Кривошеева:
Изучение чувствительности (результаты собственного исследования) позволило сделать следующие выводы: при туберкулезе органов дыхания у детей чувствительность всех трех диагностических тестов сопоставима и составляет примерно 90 % положительных результатов (результаты диаскинтеста и квантиферонового теста конкордантны в 89,5 % случаев).
Касательно нетуберкулезных заболеваний у детей наши результаты совпадают с литературными данными: специфичность пробы Манту составляет 50–55 %, диаскинтеста — 82–85 %, квантиферонового теста — 85–88 %. Следовательно, при дифференциальной диагностике туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний предпочтительно использование квантиферонового или диаскинтеста.
Количество кожных тестов для диагностики туберкулеза и латентной туберкулезной инфекции у детей до 2012 года было чрезмерно высоким — более миллиона. После внедрения новых нормативных документов в 2012-м и 2016-м количество кожных тестов составило в 2012–2015 годах 450 тысяч, в 2020–2021 — 130–150 тысяч.
Согласно рекомендациям ВОЗ, скрининг на туберкулезную инфекцию должен проводиться среди 10–15 % всего детского населения.
Жанна Кривошеева:
Стоит отметить, все-таки доля обследованных на туберкулез детей в возрасте 0–17 лет в настоящее время слишком низкая. В 2012–2015 годах в регионах, где эти уровни достигались, выявляемость была выше, регистрировались преимущественно малые формы заболевания. В 2019-м доля обследованных составила 7,5 %, 2020-м — 7 %, 2021-м — 8,6 %.
Педиатрам общелечебной сети совместно с фтизиатрами я бы рекомендовала скорректировать и сформировать группы риска согласно рекомендациям ВОЗ. Хирургические методы выявления и лечения туберкулеза у детей применяются реже, что не может не радовать.
В сложных диагностических случаях используется малоинвазивное хирургическое вмешательство — видеоассистированная торакоскопия с морфологическим и бактериологическим исследованием полученного операционного материала. На протяжении многих лет с лечебной целью не выполняется наложение искусственного пневмоторакса/пневмоперитонеума, так как в этом нет необходимости.
В основе — профилактика
Многие случаи заболевания туберкулезом у детей являются результатом упущенной возможности системы здравоохранения предупредить их развитие, отмечают эксперты ВОЗ.
Жанна Кривошеева:
Основная профилактическая деятельность, согласно Стратегии ВОЗ по ликвидации туберкулеза в 2016–2035 годах, заключается в работе в очагах инфекции. Так, наблюдаемая высокая доля МЛУ-ТБ объясняется именно тем, что зараженные (и взрослые, и дети) проживают в условиях тесного общения с больным туберкулезом органов дыхания с МЛУ возбудителя — более 50 % случаев.
Заболеваемость туберкулезом взрослых из туберкулезного контакта в 4–5 раз выше общей заболеваемости, детей — в 20 раз.
Жанна Кривошеева приводит алгоритм работы в очаге туберкулезной инфекции (ОТИ), применяемый Минским клиническим центром фтизиопульмонологии:
1. Выявление индексного пациента. Посещение ОТИ совместно с сотрудниками центра гигиены и эпидемиологии (ЦГЭ) в течение 3-х дней. Определение эпидемической группы очага. Заполнение карты наблюдения за очагом туберкулезной инфекции.
2. Выявление и приоритезация контактов по 1, 2, 3-му кругу. Заполнение анкеты «Определение круга контактных лиц». Направление анкеты в ЦГЭ и поликлинику по месту жительства.
3. Клиническое обследование контактных лиц в течение 10–14 дней с момента выявления индексного пациента в противотуберкулезном диспансере. Контакты 2–3-го круга могут быть обследованы в поликлинике.
4. Динамическое наблюдение за ОТИ и контактными лицами (от 1 до 5 лет, если это очаг МЛУ-ТБ, где есть дети и пациент умер от туберкулеза). Профилактическое назначение противотуберкулезных лекарственных средств (химиопрофилактика) в показанных случаях. Образовательная работа (беседы, листовки, буклеты и др.).
Доля детей, у которых установлен туберкулезный контакт, в т. ч. в анамнезе, среди всех больных туберкулезом детей в разные годы была примерно одинакова — чуть более 50 %. При этом часть контактных выявляется при поступлении их в отделение уже с туберкулезом. Хотя это, отмечает эксперт, должно происходить еще до заболевания.
К слову, значение имеет не только 1-й, но и 2–3-й круг контактов. Так, в 2004–2008 годах в структуре источников туберкулезной инфекции у детей 70 % составили контакты 1-го круга, 30 % — 2–3-го, в 2014–2019 годах — 74,5 % и 25,5 % соответственно. Контактами 1-го круга считаются родственники, которые постоянно проживают в одной квартире/доме с больным туберкулезом органов дыхания. Контактами 2–3-го круга являются одноклассники или учителя, соседи по комнате в общежитии, лестничной площадке, коллеги и др.
В последние годы налажено более качественное расследование случаев туберкулеза и обследование лиц из 2–3-го круга контактов: на одного пациента — 30–50 человек по месту учебы, в отдельных случаях — все учащиеся школы или детского учреждения закрытого типа. Разобщаются с источником туберкулеза более 90 % подлежащих разобщению детей.
Терапия: опыт и тенденции
Лечение туберкулеза у детей осуществляется в соответствии с Национальными клиническими руководствами (с 2019 года все пациенты с МЛУ-ТБ получают в схеме бедаквилин) и протоколами ВОЗ.
Верифицированный диагноз МЛУ-ТБ, установленный тесный контакт с МЛУ-ТБ в семье являются показанием для направления на Республиканский консилиум по МЛУ-ТБ и принятия решения о режиме химио-терапии.
Все препараты резерва, в т. ч. новые, доступны каждому пациенту любого возраста. После интенсивной фазы химиотерапии в детском туберкулезном отделении (15 коек на республику) лечение продолжается амбулаторно либо там же, если невозможно организовать контролируемое лечение по месту жительства, либо в специализированных детских санаторных учреждениях.
Жанна Кривошеева отмечает высокий уровень организации контролируемой химиотерапии МЛУ-ТБ в стране. Так, пациенты, которые находятся на амбулаторном лечении, обеспечены продуктовыми наборами, проездными документами (либо медсестра доставляет химиопрепараты на дом), успешно проводится видеоконтролируемое лечение. Для лечения МЛУ-ТБ применялся имплантируемый центральный венозный порт доступа для выполнения длительных внутривенных инфузий противотуберкулезных лекарственных средств (ПТЛС).
Устройство продемонстрировало достаточную безопасность, отмечен высокий уровень приверженности пациентов. Сегодня практически во всех случаях назначаются безинъекционные режимы лечения туберкулеза с МЛУ. Новые (бедаквилин и деламанид) и повторно используемые препараты (клофазимин, линезолид, карбапенемы) показали хороший профиль безопасности и переносимости, высокую скорость конверсии мокроты и положительные результаты лечения.
Вместе с тем при лечении туберкулеза возникают некоторые проблемы, связанные с работой в очагах, где низкая приверженность терапии взрослых пациентов, а также с отсутствием новых рекомендуемых ВОЗ комбинированных и педиатрических форм ПТЛС для применения у детей раннего возраста.
Специалисты РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии совместно с сотрудниками кафедры фтизиопульмонологии БГМУ проанализировали и оценили эффективность двух режимов химиотерапии у 50 пациентов, изучили структуру и частоту нежелательных явлений стандартной химиотерапии (15 пациентов) и терапии с включением в схему бедаквилина у 35 пациентов с МЛУ-ТБ, сопоставимых по возрасту, структуре клинических форм заболевания.
Жанна Кривошеева:
Бедаквилин мы начинали применять с одобрения экспертов ВОЗ и по решению Республиканского консилиума одними из первых в мире в конце 2015 года. Во всех случаях было получено информированное согласие родителей или опекунов.
При этом дети были непростыми: у всех была установлена лекарственная устойчивость к большинству применяемых ПТЛС, у нескольких пациентов из семейного очага смерти от туберкулеза была получена отрицательная динамика на фоне стандартной химиотерапии. Затрудняло длительную терапию и наличие сопутствующей патологии.
Так, двое детей страдали от анемии средней степени тяжести смешанного генеза, еще двое — от нейросенсорной тугоухости 3–4-й степени, были пациенты с генерализованной эпилепсией с частыми простыми абсансами, тяжелым ДЦП, а также с эритематозной гастродуоденопатией, первичным гипотиреозом и др., Сегодня можем точно сказать, что поступили правильно. Результаты получены положительные, эффективность препарата доказана.
Оценка эффективности двух режимов химиотерапии проводилась по основным показателям:
1) сроки прекращения бактериовыделения (в обеих группах — месяц);
2) сроки закрытия полостей (в группе с использованием бедаквилина — 5 месяцев, при стандартной химиотерапии — 6 месяцев).
Важно отметить, что у 6 детей с отрицательной динамикой на стандартной химиотерапии после смены на схему с применением нового ПТЛС был получен положительный клинический эффект.
Кроме того, выполнялся тщательный мониторинг побочных реакций химиотерапии. В группе с применением новых ПТЛС по причине серьезных побочных реакций лечение было прервано у 2 пациентов (5,7 %): у одного из них отмечалось удлинение интервала QT >500 мс, присутствовали жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, у второго развился колит. В группе на стандартной химиотерапии лечение прервано у 4 детей (26,7 % пациентов): у одного по причине серьезных аллергических реакций, еще у одного из-за острого панкреатита, у двух отмечался высокий уровень АЛТ, АСТ. Некоторые были вынуждены сделать 7–10-дневный перерыв в лечении.
Результаты многолетнего исследования позволили экспертам сделать вывод о высокой эффективности (100 %), сопоставимой с эффективностью стандартной схемы химиотерапии, и лучшей переносимости новых схем, что позволило уменьшить количество лекарственных средств для коррекции побочных реакций и случаев отмены ПТЛС.
Жанна Кривошеева:
Сегодня продолжаются клинические исследования модифицированных укороченных режимов химиотерапии, и мы надеемся, что они покажут высокую эффективность и безопасность, позволят значительно сократить сроки лечения МЛУ-ТБ.
Кроме того, в республике внедрены новые, более безопасные, с низкой медикаментозной нагрузкой режимы лечения ЛТИ, когда в течение 3-х месяцев ребенок получит не 90, а 12 доз еженедельного приема двух противотуберкулезных лекарственных средств. Ранняя диагностика и адекватное лечение ЛТИ у детей позволят предупредить развитие заболевания в дальнейшем.
Перспективы
- Повышение качества формирования групп риска по туберкулезу среди детей и отбора для плановой иммунодиагностики с применением кожных тестов (охват не менее 10–15 % детского населения);
- реинжиниринг Республиканского регистра «Туберкулез» с добавлением модулей «Латентная туберкулезная инфекция» и «Контакты»;
- внедрение цифровой платформы, рекомендованной ВОЗ в качестве универсального решения для расширения скрининга на туберкулез, в т. ч. среди контактных лиц, диагностики туберкулезной инфекции и лечения среди ключевых и уязвимых групп населения;
- широкое внедрение новых ПТЛС и использование более коротких и эффективных схем лечения туберкулеза и ЛТИ у детей.