Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

При тяжелом течении COVID-19 у беременных количество тромбоэмболических осложнений возрастает в разы. Это обусловлено, с одной стороны, физиологическими изменениями в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции — постепенное, по мере увеличения сроков беременности, увеличение плазменного уровня фибриногена, факторов VII, фон Виллибранда, VIII, концентрации D-димеров; антитромбин III незначительно снижается, фибринолитическая активность снижается.

 

С другой стороны, инфицирование SARS-CoV-2 также вызывает ряд патофизиологических реакций, значительно влияющих на систему гемостаза. Тромбообразование у пациентов с COVID-19 запускается в основном по внешнему пути активации процесса свертывания крови (через соединение тканевого фактора с фактором VII).

 

20.08.2019 минск. больница скорой помощи. ольга светлицкая - доцент, кандидат медицинских наук. фото виталия гиляОльга Светлицкая, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии БелМАПО, кандидат мед. наук.Повреждение альвеолярно-капиллярного барьера

 

Вирус SARS-CoV-2 проникает в легочную ткань благодаря соединению с рецептором АСЕ2, который экспрессируется в большом количестве на поверхности пневмоцитов 2-го типа и эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло.

 

С момента проникновения вируса и начала репликации клетка перестает выполнять свойственные ей функции, начинает продуцировать белки, свойственные вирусу, с формированием новых вирионов, после чего разрушается. На это реагируют альвеолярные макрофаги и циркулирующие в капиллярном русле легочной ткани моноциты. Они начинают вырабатывать в большом количестве интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6 и другие провоспалительные цитокины. 

 

Чем больше происходит размножение вирионов, тем больше разрушается пневмоцитов 2-го типа и эндотелиоцитов и тем серьезнее нарушения альвеолярно-капиллярного барьера, что клинически проявляется снижением сатурации. Нарастание выработки макрофагами и моноцитами провоспалительных цитокинов существенно влияет на активацию системы гемостаза.

 

Вырабатываемые интерлейкины, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивают синтез тканевого фактора на поверхности эндотелиоцитов, которые еще не повреждены SARS-CoV-2.  Кроме того, ИЛ-6 блокирует синтез ингибитора пути тканевого фактора. Накопление тканевого фактора глобально активирует процесс свертывания крови по всему сосудистому руслу.

 

Начинается массивная агрегация тромбоцитов в просвете легочных капилляров и формирование сгустков. Чем у́же просвет сосуда, тем меньше вероятность образования в нем полноценных тромбов, чаще в них наблюдаются тромбоцитарные сладжи. ФНО-а (фактор некроза опухоли альфа) блокирует фибринолиз.

 

Таким образом, при COVID-19 точно так же, как и при септических состояниях, параллельно происходят два серьезных патофизиологических процесса в системе гемостаза: глобальная активация тромбообразования на фоне угнетения фибринолиза.

 

Сложности антикоагулянтной терапии при COVID-19

 

Все пациенты, в т. ч. беременные женщины, должны получать профилактические и лечебные дозы НМГ, рассчитанные на фактическую массу тела.

 

Подбор дозы гепарина недопустимо проводить на глазок, потому что это может привести к осложнениям. Всех пациентов с COVID-10 при госпитализации необходимо взвешивать на уровне приемного отделения и четко указывать массу тела и рост в истории болезни.

 

Что делать, если нет возможности определить уровень D-димеров?

 

Во-первых, надо помнить, что исследование уровня D-димеров, широко практикуемое среди общей популяции пациентов с COVID-19, у беременных имеет невысокую клиническую значимость, поскольку разброс показателей уровня D-димеров при нормально протекающей беременности значительный и до сих пор не удалось установить достоверные референсные значения D-димеров при беременности. Поэтому оценку уровня D-димеров нужно обязательно проводить в динамике, обращая внимание не только на абсолютный уровень, но и на ежесуточный прирост.

 

В ситуациях, когда по каким-либо причинам нет возможности срочно определить уровень D-димеров, следует оценить уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы). Повышение ЛДГ в динамике, особенно >1 000 Ед/л, у пациента с COVID-19 может выступать косвенным лабораторным признаком ТЭЛА и/или инфаркта легких. Данный тест является высокочувствительным, но неспецифичным, однако поскольку при COVID-19 зоной поражения прежде всего являются легкие, мы можем предположить, что катастрофа происходит именно там.

 

Косвенно подтверждают наличие ТЭЛА: ЭКГ (признаки перегрузки правых отделов сердца), УЗИ сердца (расширение правых отделов, увеличение среднего значения ДЛА) и вен нижних конечностей (наличие тромбов).

 

Перечисленные косвенные признаки позволяют заподозрить ТЭЛА или высокий риск ТЭЛА и своевременно назначить адекватные дозы гепаринов.

 

Что делать, если не получается достичь целевого уровня RАЧТВ?

 

В первую очередь следует проверить правильность выполнения номограммы (расчет и коррекция болюса и вводимой дозы нефракционированного гепарина на фактическую массу тела). Если вы уверены, что выполнили все правильно, а RАЧТВ все равно не достигло целевых значений — определить уровни антитромбина III и/или анти-Ха активности.

 

Антитромбин III (AT III) и что делать при его снижении

 

Гепарин является кофактором AT III, он трансформирует AT III в антикоагулянт немедленного действия, усиливая его эффекты в 1 000 и  более раз в зависимости от того, в какой дозе и с какой скоростью он вводится. Дефицит AT III уменьшает способность гепарина ингибировать факторы свертывания крови IIа и Ха.

 

Средний нормальный уровень AT III — 80–120 %. У беременных он естественным образом постепенно снижается и к концу 3-го триместра в норме не должен снизиться менее чем до 65 %. Практика показывает, что 60–65 % являются вполне управляемой ситуацией. Более низкие показатели (55–50 % и ниже) должны насторожить специалиста.

 

При остром воспалении уровень AT III всегда повышается, а вот при развитии тромбоза, сепсиса, ДВС-синдрома, введении гепаринов — снижается. Поэтому снижение уровня AT III у пациента с COVID-19 — это плохой прогностический признак, который говорит о развитии серьезных осложнений и требует принятия мер. 

 

При дефиците AT III решение принимается индивидуально.

 

Для коагуляционной коррекции уровня AT III существует три подхода:

 

1.Перевод пациента на лечебные дозы НМГ. В условиях дефицита AT III мы концентрируемся на связывании фактора Ха, учитывая тот факт, что связывание 1 единицы Ха предотвращает образование 50 единиц IIа (тромбина).

 

2. Восполнение AT III с помощью свежезамороженной плазмы (СЗП) или концентрата AT III. Оба варианта не рекомендуются при COVID-19. Переливание СЗП на фоне ОРДС увеличивает риск еще большего повреждения легких за счет возможного развития синдрома TRALI (острое повреждение легочной паренхимы в ответ на трансфузию крови и ее компонентов). Введение концентрата АТ III (в случаях, если его уровень не снижался менее 65 %) может привести к повышенной кровоточивости, что нежелательно при ведении беременных женщин в критическом состоянии.

 

3. Перевод пациентов на прямые ингибиторы тромбина (независимых от АТ III) — прямой ингибитор фактора IIа (дабигатран) или прямой ингибитор фактора Ха (ривароксабан). Этот метод применяется в общей группе пациентов и не применяется у беременных.

 

Определение Анти-Ха активности (МЕ/мл)

 

В настоящее время возможность определения анти-Ха активности появилась во многих стационарах, и важно уметь правильно интерпретировать результаты (рекомендуемые уровни см. в табл. 1).

 

Забор крови на это исследование осуществляется через 3–4 часа после подкожного введения НМГ. Лучше всего делать это через 4 часа, поскольку именно на этом временном интервале отмечается максимальный уровень концентрации введенного НМГ в плазме крови (анти-Ха активность).

 

Таблица 1. Классические рекомендуемые уровни анти-Ха активностиtablurovniС учетом того, что при госпитализации пациентов с ковидными пневмониями в основном выставляется высокий риск ТЭЛА, следует поддерживать уровень анти-Ха активности в пределах 0,5–1,0 МЕ/мл.

 

Принцип коррекции доз НМГ по анти-Ха активности приведен в табл. 2.

 

Таблица 2. Коррекция дозы НМГ для терапевтической концентрации 0,5–1,0 МЕ/млtablurovni2

Что делать, если уровень D-димеров не снижается?

 

Один из самых часто задаваемых вопросов: все делаем правильно, но уровень D-димеров как был, так и остается высоким. В такую ловушку попадают стационары, в которых лаборатории выдают по D-димерам ответ «больше какого-либо значения», например «>5 000 нг/мл».

 

В таком случае нужно связаться с лабораторией и, если есть возможность, уточнить фактический уровень D-димеров на момент поступления пациента в реанимацию. Вполне возможно, он был 7 000, 10 000 или даже 20 000 нг/мл и на фоне лечения медленно снижается.

 

Также для верной оценки ситуации следует выполнить: контроль уровня АТ III и/или анти-Ха активности; УЗИ сердца с подсчетом среднего ДЛА; УЗИ вен нижних конечностей (ищем тромбы).

 

На фоне титрования НФГ тромбы постепенно разрыхляются и распадаются, поддерживая повышенный уровень D-димеров. Поэтому если у беременной женщины выявлен тромбоз вен нижних конечностей, необходимо периодически повторять УЗИ и проверять длину тромба. Если она уменьшается, значит, все хорошо.

 

Не нужно забывать, что иногда источником повышенного уровня D-димеров может быть гематома, которая медленно уходит, иногда на протяжении нескольких недель.

 

Что делать, если уровень D-димеров снова стал расти? 

 

В ситуации резкого прироста необходимо провести диагностические мероприятия:

 

  • контроль тромбообразования: УЗИ сосудов нижних конечностей, УЗИ сердца (расширение правых полостей сердца + среднее значение ДЛА);  
  • контроль выраженности воспалительного синдрома (наиболее доступный способ — определение С-реактивного белка (СРБ)).

 

Повышение уровня СРБ в динамике свидетельствует об острой фазе воспаления. Под действием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а синтез СРБ увеличивается через 6 часов, достигает максимальной концентрации через 24–48 часов.

 

Если на фоне лечения происходит резкий подъем уровня D-димеров, параллельно начинает повышаться уровень СРБ, коррелируя с ростом уровня ЛДГ, это указывает на факт катастрофы в легочных сосудах.

 

Как понять, есть ли ТЭЛА, в условиях отсутствия КТ-ангиографии? 

 

Повышенный уровень D-димеров сам по себе в данной ситуации не подтверждает ТЭЛА, но важна динамика этого показателя. Следует оценить клинические признаки ТЭЛА, в частности перфузионную дыхательную недостаточность (снижение периферической сатурации < 90 %, компенсаторное тахипноэ, тахикардия, гипотензия и др.).

 

Применить доступные на данном уровне оказания медицинской помощи методы инструментальных исследований: выполнить ЭКГ (перегрузка правых отделов сердца), УЗИ сердца (дилатация правых отделов), измерить среднее значение ДЛА (при ТЭЛА оно может достигать 35–60 и более мм рт. ст.), УЗИ вен нижних конечностей (ищем тромбы). 

 

Что делать, если пациент «закровил» или появилась гематома, а D-димеры повышены?

 

При активной кровоточивости нужно остановить введение НФГ и восстановить нормокоагуляцию. При необходимости восполнить дефицит факторов свертывания крови путем переливания одногруппной свежезамороженной плазмы или концентрата факторов протромбинового комплекса.

 

Дальнейший возврат к гепаринам возможен только при достижении нормокоагуляции в скрининговой коагулограмме и отсутствии признаков активного кровотечения.

 

Дозировка НМГ определяется индивидуально с учетом причины кровоточивости (диффузная кровоточивость, послеоперационное кровотечение и др.), уровня тромбоцитов, динамики и причины повышения уровняD-димеров.

 

Ознакомиться с материалом "COVID-19: особенности течения и лечения у беременных" можно пройдя по ссылке здесь.


Недостаточно прав для комментирования

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».