Изменения в оценке сердечно-сосудистого риска, новые направления работы кардиологической службы, инновационные методы и перспективы борьбы с атеросклерозом обсудили участники круглого стола, посвященного теме дислипидемии.
Пришло время сменить парадигму
Основные причины изменений
Елена Григоренко, заместитель директора РНПЦ «Кардиология», доктор мед. наук, доцент.Что такое парадигма? В нашем случае это линза, через которую мы смотрим на проблему управления дислипидемией как одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза.
Первой причиной для смены парадигмы является изменение представлений о проблеме атеросклероза в целом.
Несколько десятков лет назад считалось, что:
- атеросклероз — это заболевание, преимущественно поражающее жителей развитых стран,
- его развитие вызывают окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
- морфологическим субстратом острого коронарного синдрома, который развивается преимущественно у белых мужчин среднего возраста, являются атеросклеротические бляшки,
- процесс развития атеросклероза — прогрессирующая безнадежная проблема.
Сегодня очевидно, что:
- не только окисленные, но и нативные или агрегированные ЛПНП вызывают развитие и прогрессирование болезни,
- дислипидемия является преимущественно бременем развивающихся стран,
- женщины, молодые люди и представители некоторых этнических групп страдают острым коронарным синдромом и атеросклерозом не реже, чем белые мужчины среднего возраста,
- существует возможность затормозить прогрессирование атеросклероза либо вызвать его регрессию.
Традиционный постулат о том, что липопротеины низкой плотности — ключевой игрок в развитии атеросклероза, претерпел изменения: важен не только факт повышения ЛПНП, но и длительность воздействия их повышенного уровня на сердечно-сосудистую систему (в частности, на сосудистую стенку).
Исходя из того, что оценка кумулятивного воздействия важнее, чем изолированное определение ЛПНП, важно нормализовать уровень ЛПНП в раннем возрасте и сохранять его целевые значения на протяжении всей жизни.
Вторая причина для смены парадигмы — модификация представления о патогенезе формирования заболеваний, обусловленных развитием атеросклероза, и внедрение в клиническую медицину понятия резидуального, или остаточного сердечно-сосудистого риска. Сегодня воспаление рассматривается как ключевое звено, связующее дислипидемию с процессом формирования и роста атеросклеротической бляшки, развитием артериальных тромбозов. Влияя на активность воспаления, функцию эндотелия, профилактируя развитие атеротромбоза, мы снижаем резидуальный сердечно-сосудистый риск.
Оценка рисков по-новому
К факторам, сменившим парадигму, также можно отнести необходимость использования высокоинтенсивной терапии статинами, изменение отношения к визуализирующим диагностическим методикам, позволяющим осуществить реклассификацию сердечно-сосудистого риска, важность определения уровня Лп(а) хотя бы однократно на протяжении всей жизни.
У пациентов с КИ (кальциевый индекс) = 0 и средним сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE можно реклассифицировать риск в низкий, если у человека нет сахарного диабета, наследственности по БСК и вредных привычек (курения).
Если показатель КИ <100, то предпочтительно назначить статины, а если КИ >100, то эта терапия абсолютно показана, независимо от величины сердечно-сосудистого риска, определенного при помощи стратификационных шкал.
Насущные вопросы
Из вопросов, требующих решения в краткосрочной перспективе, можно отметить необходимость создания структур, координирующих общее управление проблемой, и важность текущего мониторинга эффективности назначаемой пациенту гиполипидемической терапии.
В Беларуси распространенность дислипидемии на популяционном уровне оценивали дважды, в 2016-м и 2020 году, в рамках Европейского исследования STEPS.
Выяснилось, что у 21 % белорусов независимо от пола никогда не измерялся уровень общего холестерина. У 69 % измерялся, но не в последние 12 месяцев, а гораздо ранее. И только 7,6 % определяли уровень холестерина в крови за последний год.
Если сравнивать результаты 2016-го и 2020 года, то наблюдается увеличение доли лиц с гиперхолестеринемией на 5,7 % (с 38,2 % до 43,9 %) в основном за счет мужчин (на 10,1 %).
В борьбе с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний, к которым относится дислипидемия, одну из ведущих позиций занимает здоровый образ жизни. Проблема популяризации и внедрения принципов ЗОЖ по-прежнему актуальна.
Актуальные виды терапии
При назначении гиполипидемической терапии важно понимание того, что лишь дозы аторвастатина (40) 80 мг и розувастатина (20) 40 мг способны улучшить показатели липидного спектра пациентов, имеющих высокий уровень атерогенных липопротеинов, и обеспечить высокую вероятность достижения рекомендуемых целевых значений ЛПНП и снизить уровень триглицеридов.
Сегодня нужно дифференцированно относиться к назначению гиполипидемической терапии у пациентов, имеющих различный профиль липидных нарушений. В частности, для женщин, планирующих материнство, беременных или кормящих методом выбора будет аферез. Эту методику возможно использовать и у детей, особенно с наследственными гиперхолестеролемиями; терапия статинами и эзетимибом в низких дозах может назначаться с 10-летнего возраста, а с 18 лет — в высоких дозах.
Для пациентов с хронической болезнью почек рекомендовано комбинированное лечение или высокоинтенсивная монотерапия статинами. В крайне редких случаях, у пациентов молодого возраста, находящихся на программном диализе и не имеющих атеросклероза, следует воздержаться от назначения гиполипидемической терапии.
Инновационный метод
Благодаря нынешней общепринятой политике агрессивного гиполипидемического лечения в общей популяции удалось значимо снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Инновационным методом лечения дислипидемии, с позиции мировых экспертов, стали лекарственные средства, влияющие на образование белка PCSK9, отвечающего за экспрессию рецепторов к ЛПНП в гепатоцитах.
В Беларуси ингибиторы PCSK9 не зарегистрированы. Однако в арсенале врачей имеется лекарственное средство новой генерации, химически синтезированная малая интерферирующая РНК (миРНК), специфически ингибирующая образование белка PCSK9 в печени.
Данную терапию получают 76 человек с высоким кардиоваскулярным риском и плохо контролируемым уровнем ЛПНП, которые не достигают целевых значений <1,8 ммоль/л, несмотря на назначение статинов и/или эзетимиба.
Данные, полученные при проведении многоцентровых клинических исследований в общей популяции, свидетельствуют, что частота развития побочных эффектов в группе лиц, получавших лекарственное средство, ингибирующее образование белка PCSK9 в печени, была сопоставима с показателями выявления побочных эффектов среди тех, кто получал плацебо.
Как снизить риск, если холестерин «не болит»
Необходимые исследования
Елена Медведева, заведующая отделом консультативной работы и профилактической кардиологии РНПЦ «Кардиология», доктор мед. наук, доцент.
При определении сердечно-сосудистого риска обязательны исследования:
- оценка по шкале SCORE, SCORE2,
- оценка факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний,
- биохимический анализ крови с липидным спектром, с целевым уровнем ЛПНП и общего холестерина,
- инструментальные методы исследования: УЗИ брахиоцефальных артерий, особенно у пациентов старше 40 лет или имеющих отягощенный семейный анамнез, и оценка коронарного кальция с помощью КТ (окончательный этап).
Эти четыре методики — не рутинная тактика. Но только выполнив их все, можно окончательно определить, находится ли человек в зоне риска.
В биохимическом анализе крови обязательно нужно определять:
- липопротеины низкой плотности (драйвер атеросклероза),
- аполипопротеин В (апоВ),
- холестерин, не включающий липопротеины высокой плотности (ХС не-ЛПВП),
- триглицериды,
- липопротеины высокой плотности (ЛПВП),
- липопротеин (а) (Лп(а)).
Определение Лп(а) как в российских, так и в европейских рекомендациях является обязательной опцией. Это постоянная константа, указывающая на наследственный характер нарушений липидного обмена. К сожалению, об этом не знают не только терапевты, но и кардиологи.
Из наблюдений: из 20–30-летних пациентов с инфарктами около 20 % имеют запредельные цифры Лп(а), которые составляют у них 180–260 мг/дл, в то время как для пациентов умеренного и низкого риска это показатель не должен превышать 50 мг/дл.
Проблема раннего выявления гиперлипопротеинемии (а) для своевременного уточнения сердечно-сосудистого риска и начала терапии статинами стоит остро.
Оценка аполипопротеина В обязательна для пациентов преимущественно с высоким уровнем триглицеридов, а также при сахарном диабете, ожирении, метаболическом синдроме.
Семейная гиперхолестеринемия
Пациентов с СГХС достаточно много, хотя в реальной практике диагноз выставляется максимум 1 % — низкая выявляемость данной патологии. В то время как продолжительность жизни и частота повторных сердечно-сосудистых событий зависит от того, поставлен человеку этот диагноз вовремя или не поставлен. Так, в Великобритании выявляется 5 % СГХС, при этом смертность до 65 лет (трудоспособное население) составляет 34 %. А в Нидерландах выявляют 28 % СГХС, и смертность там 14 %. Связь очевидна.
Дебют при гомозиготной форме происходит в 12,5 лет, и это должны отследить педиатры во избежание инфарктов, инсультов у детей. В 35 лет заболевание проявляется при гетерозиготной форме. У лиц без наследственности, но не следящих за здоровьем — в 55 лет и старше.
Для постановки диагноза СГХС необязательно выполнять генетический анализ. По шкале «Диагностические критерии СГХС Dutch Lipid Clinic Network» из перечня следует выбрать большее количество баллов в каждой категории. Более 8 баллов = СГХС (см. таблицу). И лечить надо незамедлительно независимо от наличия сердечно-сосудистых событий, бляшек.
Таблица. Диагностические критерии СГХС Dutch Lipid Clinic Network
Очень важный признак — липоидная дуга роговицы (особенно важен этот признак для молодых пациентов — до 45 лет), ксантелазмы (отложения холестерина на веках), ксантомы сухожилий.
Клинический случай 1. Молодой человек 28 лет, наследственность не отягощена. Не курит. АД не повышается. ИМТ 25 кг/м2. Фенотипических признаков СГХС нет. Жалоб нет.
БАК: общий холестерин 13,7 ммоль/л, триглицериды 3,67 ммоль/л, ЛПВП 1,6 ммоль/л, ЛПНП 9,12 ммоль/л, индекс атерогенности 7,6, АЛТ 114 U/L, ACT 49,9 U/L, мочевая кислота 587 ммоль/л.
Диагноз: семейная гиперхолестеринемия («вероятная», 8 баллов).
Лечение: розувастатин плюс 20/10 мг вечером и курсами гепатопротекторы.
Пациент относится к группе высокого риска. Соответственно, его целевой уровень ЛПНП должен быть меньше 1,8 ммоль/л. При наличии дополнительного фактора риска (гипертензия, курение, низкий уровень ЛПВП, диабет), его следовало бы отнести к категории очень высокого риска с целевым уровнем меньше 1,4 ммоль/л.
У этого пациента целевой уровень ЛПНП не был достигнут. Остановились на ЛПНП <3 ммоль/л, так как, учитывая гепатит, увеличение дозы статинов сопровождается увеличением уровня печеночных ферментов.
Перспективой здесь может стать инновационное гиполипидемическое средство, ингибирующее синтез белка PCSK9 с помощью РНК-интерференции, которое снизит уровень ЛПНП на 50 %.
Клинический случай 2. Пациент 45 лет, доставлен в стационар с ИБС, острый коронарный синдром. Общий холестерин 7,2 ммоль/л, ЛПНП 5,4 ммоль/л. Статины не принимал, так как ОКС — дебют ИБС.
В анамнезе — курение, отягощенная наследственность по инфаркту миокарда, дислипидемия (выявлена во время профосмотра, однако должного внимания данному фактору риска не уделено).
Проведена чрескожная коронарная реваскуляризация.
Предотвратить развитие проблемы возможно было бы, если бы пациент начал вовремя принимать назначенные статины и изменил образ жизни.
Клинический случай 3. Пациент 50 лет, считал себя относительно здоровым. На приеме признался, что АД повышается до 150/90 мм рт. ст. Артериальная гипертензия 1, риск 3.
Обследован по страховке. Общий холестерин 5,8 ммоль/л, ЛПНП 4,4 ммоль/л. Должный целевой уровень ЛПНП менее 2,6 ммоль/л? (с учетом умеренного риска осложнений).
В анамнезе — курение (1–2 пачки в день), отягощенная наследственность (инфаркт миокарда у отца и деда).
ЭхоКГ — умеренная гипертрофия миокарда ЛЖ. ЭКГ — горизонтальная ЭОС, умеренная гипертрофия ЛЖ.
КТ-коронароангиография — коронарный кальций 1600 ед., стенозирование до 100 % 1 сегмент ПМЖВ, ПКА, ОВ, ДВ.
После выполнения исследований диагноз уточнен: ИБС: стенокардия напряжения ФК II. Атеросклероз аорты, стенозирующий атеросклероз венечных артерий. Н1. Артериальная гипертензия I, риск 4.
Соответственно, изменился целевой уровень ЛПНП, который составил менее 1,4 ммоль/л.
В данном случае стартовать нужно с комбинированной терапии.
Этот пациент — кандидат на аортокоронарное шунтирование.
Курение — самый мощный фактор риска наравне с дислипидемией. Если у пациентов до 30 лет основная причина инфарктов, инсультов — нарушения липидного обмена, то после 30 — это нездоровый образ жизни.
Учитывая высокую распространенность дислипидемии, важно организовать массовый скрининг липидов в поликлиниках.
Протоколы обновлены. Российские рекомендации
Три кита липидологии
Марат Ежов, гл. науч. сотрудник отдела проблем атеросклероза, руководитель лаборатории нарушений липидного обмена Нац. мед. исследовательского центра кардиологии им. академика Е. И. Чазова Минздрава РФ, доктор мед. наук, профессор.Однозначно можно сказать, что современная липидология зиждется на трех китах: ЛПНП, триглицерид-богатые частицы (ТГ) и Лп(а). Повышение холестерина, входящего в каждую из этих частиц, всего на 1 ммоль приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда в одинаковой степени.
Конечно, самый драматический сценарий подразумевает семейная гиперхолестеринемия. При гетерозиготной форме манифестация заболевания может происходить уже в 30-летнем возрасте, в то время как при гомозиготной форме — в детстве. Истинная распространенность в России примерно 1:200, а значит, в стране более 800 тысяч таких пациентов, которые не обращаются своевременно к врачам, потому что холестерин «не болит».
В наших рекомендациях самый высокий класс доказательности определяется инструментальными методами диагностики субклинического атеросклероза. Российские специалисты во главе с проф. Т. В. Балахоновой внедрили «фокусированное ультразвуковое исследование сосудов», занимающее всего 15 минут: за 5 минут происходит оценка основных сегментов сонных артерий, за 5 минут — основных сегментов бедренных артерий, и еще 5 минут требуется, чтобы дать заключение.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: так как невозможно добиться целевых значений холестерина ЛПНП, используется многокомпонентное гиполипидемическое лечение и аферез липопротеидов. Количество центров афереза в нашей стране увеличивается, и уже 40 % таких пациентов получают в дополнение к медикаментозной терапии аферез. Это способствует более стабильному течению атеросклероза.
Липопротеин (а) — это генетически детерминированный самостоятельный фактор риска атеротромбоза. Отчасти по строению он похож на ЛПНП, но имеет особую цепочку — белок Апо(а), который гомологичен плазминогену. Отсюда двойное, а на самом деле тройное патогенное действие (атерогенный, тромбогенный и провоспалительный за счет наличия в составе окисленных фосфолипидов эффект).
В прошлом году Европейское общество атеросклероза опубликовало обновленный Консенсус, где подчеркивается, что Лп(а) связан со всеми атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и с такой сложной и нерешенной проблемой, как дегенеративный стеноз аортального клапана.
Кроме того, в тромбозе и окклюзии шунтов после АКШ Лп(а) играет немалую роль.
Проблема в том, что препараты, имеющиеся в нашем арсенале сегодня, лишь умеренно, до 30 %, снижают его уровень. И в то же время на разных стадиях разработки существуют таргетные препараты, которые воздействуют на мРНК Лп(а).
Триглицериды — еще одна важная составляющая, уносящая жизни наших сограждан. Европейское общество атеросклероза также подготовило Консенсус, посвященный триглицерид-богатым липопротеидам. За последние годы доказана независимая от других факторов риска, в том числе от ХС ЛПНП, связь триглицерид-богатых частиц с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и аортальным стенозом.
Но триглицериды, как обоюдоострый меч, поражают не только сосуды, но и поджелудочную железу. Данные копенгагенского исследования показали, что, независимо от других факторов, в том числе от алкоголя (хотя он, несомненно, усугубляет риск поражения поджелудочной железы) имеется неуклонная прямая связь содержания триглицеридов в крови с острым панкреатитом.
В основе коррекции триглицеридов лежат статины, фибраты, n-3 жирные кислоты (не БАДы). Но для тяжелой триглицеридемии этого недостаточно, необходимо подключать препараты, направленные на другие мишени: апоС-3 и ангиопоэтин-подобный белок 3, которые приводят к существенному снижению уровня триглицеридов.
Подходы пересмотрены
В своей практике мы руководствуемся Европейскими рекомендациями, и в текущем году опубликованы российские рекомендации по нарушениям липидного обмена.
Одна из ключевых позиций: там, где нет атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, хронической болезни почек 3–5-й стадий, семейной гиперхолестеринемии и ХС ЛПНП в пределах 5 ммоль/л, то следует ориентироваться на шкалы SCORE и SCORE2 (предпочтение отдаем последней).
И, наоборот, шкалы не информативны, когда имеется все вышеперечисленное, и пациент попадает в категорию высокого и очень высокого риска.
Мы подчеркиваем важность инструментальных методов исследования и предлагаем конкретную градацию по степени сужения сонных и бедренных артерий. Стенозирование 25–49 % означает высокий сердечно-сосудистый риск, >50 % — очень высокий.
Если есть возможность, нужно использовать скрининг на коронарный кальций, но есть важная деталь.
Американские коллеги считают, что если КИ=0, то можно даже отменить терапию статинами. Но это не исключает наличия мягкой атеросклеротической бляшки хотя бы в одном проксимальном сегменте коронарной артерии, что может привести к нефатальному и фатальному инфаркту миокарда.
Чем выше кальциевый индекс, тем больше сердечно-сосудистый риск, как свидетельствуют данные мировых эпидемиологических исследований.
В наших рекомендациях также предложена шкала относительного снижения уровня ХС ЛПНП в зависимости от типа терапии.
Еще одна наша важная позиция: при исходном уровне ХС ЛПНП >4,0 ммоль/л необходимо рассмотреть стартовую терапию статина с эзетимибом с предпочтением в одной таблетке или капсуле. Если статины пациент не переносит, то целесообразно назначить эзетимиб + ингибитор PCSK9.
Кроме того, при очень высоком сердечно-сосудистом риске маловероятно, что удастся добиться на максимальной дозе статинов целевого значения ХС ЛПНП до 1,4 ммоль/л и на 50 % снижение уровня ХС ЛПНП от исходного.
При наличии экстремального сердечно-сосудистого риска (две сердечно-сосудистых катастрофы за последних 2 года, причем в любом сосудистом бассейне): стартовая терапия статины + эзетимиб + PCSK9 таргетная терапия.
В заключение отмечу и такой важный метод, как аппаратное лечение дислипидемии. Показания: гомозиготная и резистентная гетерозиготная формы СГХС, гиперлипопротеинемия (а) при прогрессирующем течении атеросклероза, а также беременность с тяжелыми нарушениями липидного обмена.
P.S. Генная терапия — уже не фантастика. Инновационный препарат, нейтрализующий ДНК гена PCSK9, создан на основе генетических ножниц CRISPR Cas9, за открытие которых в 2020 году была вручена Нобелевская премия по химии.
Мы ожидаем, что по результатам клинических исследований будет доказано, что однократное воздействие с помощью генетических ножниц приведет к стойкому пожизненному снижению уровня ХС ЛПНП как ключевого причинного и кумулятивного фактора риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
Материал предназначен для распространения в рамках повышения осведомленности о заболеваниях.
Использованные изображения не являются изображениями реальных пациентов.
Статья создана при поддержке Novartis Pharma Services AG (Швейцария) Представительство в Республике Беларусь BY/CARD/11.2023/pdf /748179