Гепатотоксические события — наиболее распространенный вид побочного действия лекарств ввиду роли печени как органа, где происходит клиренс ксенобиотиков, в том числе лекарств. Данное побочное действие определяется термином «лекарственное поражение печени» (ЛПП). В контексте ЛПП рассматриваются поражения печени средствами альтернативной медицины (общий термин для пищевых и натуральных медицинских средств, включающих травы, пищевые добавки, поливитамины, агенты для бодибилдинга и снижения массы тела).
Спектр ЛПП широко варьирует как по тяжести, так и по характеру проявлений. Наиболее часто отмечаются субклинические формы, проявляющиеся только отклонениями рутинных лабораторных тестов, однако могут быть и тяжелые вплоть до острой печеночной недостаточности (ОПН). ЛПП — ведущая причина ОПН и трансплантации печени (ТП) в большинстве стран Европы и в США.
Истинную частоту ЛПП установить трудно, но с увеличением объема и спектра фармакологических агентов имеются основания полагать, что риски неблагоприятного воздействия на печень возрастают. Осведомленность врачей о ЛПП увеличивается, однако в клинической практике многие случаи игнорируются и видна только верхушка айсберга. По мнению John R. Senior, M.D. Associate Director for Science Office of Pharmacoepidemiology and Statistical Science Food and Drug Administration (FDA) (28 января 2005 г.), символический айсберг выглядит следующим образом (см. рис.).
В последние годы относительно диагностики и лечения ЛПП появились международные и национальные согласительные документы, в том числе актуальное Клиническое руководство Европейского общества по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL, 2019). Настоящая статья основана на положениях данного документа (градация доказательности и степени рекомендаций согласно The Oxford Centre for Evidence-based Medicine).
По МКБ-10 токсическое поражение печени имеет код К71, куда включена лекарственная болезнь печени:
- идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени;
- токсическая (предсказуемая) болезнь печени.
Рисунок
Общая характеристика видов ЛПП
Токсическое (прямое) ЛПП
Высокая доля поражений небольшим количеством ЛС среди тех, кто его принимает. Основными характеристиками этого вида ЛПП являются:
- связь с дозой ЛС;
- предсказуемость;
- развитие в течение короткого промежутка времени (от часов до нескольких дней) после начала приема ЛС.
Поражение печени парацетамолом (ацетаминофеном) называют прототипом токсического (прямого) ЛПП. Это наиболее распространенная причина ОПН в США и некоторых регионах Европы (50 % случаев ОПН), поэтому хорошо изучена. Парацетамол является безопасным в правильных дозах. В руководстве EASL (2019) приводятся дозы парацетамола в качестве причины ЛПП:
- половина случаев — однократная очень высокая доза;
- половина случаев — непреднамеренный прием в течение нескольких дней ежедневных доз 4–10 г;
- имеются сообщения о нескольких случаях поражения печени после приема 2–4 г/сут.
Факторы, модулирующие пороговую токсическую дозу парацетамола:
- сопутствующий прием других ЛС;
- голодание;
- системные заболевания;
- ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени (предварительное истощение глютатиона в гепатоцитах при их жировой инфильтрации играет ключевую роль в индуцированной гепатотоксичности парацетамола);
- хроническое злоупотребление алкоголем (влияет на CYP2E1, который конвертирует ацетаминофен в реактивный метаболит).
О других ЛС, обладающих прямым токсическим действием, сообщается мало (в руководстве EASL (2019) приводятся амиодарон, анаболические стероиды, антиметаболиты, холестирамин, циклоспорин, вальпроевая кислота, ЛС для высокоактивной антиретровирусной терапии, гепарины, никотиновая кислота, статины, таурин).
Идиосинкразическое ЛПП
Может быть вызвано любыми ЛС, но доля поражений у принимающих их пациентов невысокая. Вместе с тем ввиду широкого применения таких ЛС на практике встречается наиболее часто. Основными характеристиками этого вида ЛПП являются:
- отсутствие связи с дозой, хотя, как правило, минимальный порог 50–100 мг/сут.;
- непредсказуемость;
- вариабельность латентного периода (до нескольких недель).
Проблема идиосинкразических ЛПП расценивается как серьезная в связи с клиническими последствиями вплоть до ОПН с риском смерти или необходимости ТП. Этот вид ЛПП находится в фокусе внимания согласительных документов.
Описана гиперчувствительность, вызванная ЛС, с участием нескольких органов с системными проявлениями (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DRESS). Отличается вовлечением печени в 60–100 % случаев, ассоциируется с жизнеугрожающими осложнениями и смертельными исходами в 10 % случаев.
Факторы риска ЛПП
Положения EASL (2019)
✅ Регулярное потребление алкоголя может быть фактором, способствующим ЛПП, связанным с конкретными ЛС, такими как изониазид, метотрексат и галотан. Уровень качества доказательств: 4 (серия случаев).
✅ Компоненты метаболического синдрома следует рассматривать как факторы риска возникновения и степени ЛПП у пациентов, получавших тамоксифен и метотрексат. Уровень качества доказательств: 1b и 2b (РКИ и отдельные когортные исследования).
✅ Хронические гепатиты В и С можно считать факторами риска ЛПП при анти-ВИЧ и противотуберкулезной терапии. Уровень качества доказательств: 2a (систематический обзор когортных исследований).
✅ Суточная доза 100 мг независимо от ЛС, преобладающий печеночный метаболизм посредством цитохрома Р450, образование реактивных метаболитов, двойное ингибирование митохондрий и функции Bile salt export pump (BSEP) являются свойствами ЛС, которые могут увеличить риск ЛПП. Уровень качества доказательств: 2c (результаты механистических исследований).
✅ Оральные контрацептивы можно считать факторами риска развития печеночной аденомы. Уровень качества доказательств: 2 (ретроспективные когортные исследования).
✅ Андрогены и андрогенные стероиды рассматриваются как факторы риска развития опухолей печени. Уровень качества доказательств: 5 (неубедительная серия случаев).
Клинические проявления и диагноз
Большинство ЛПП протекают остро без специфических симптомов и определяются на основании повышения ферментов печени. В тяжелых случаях отмечается ОПН с желтухой, коагулопатией, энцефалопатией. Развитие хронического ЛПП возможно у очень малой доли пациентов с идиосинкразическим ЛПП. Уровень качества доказательств: 2 (когортные исследования).
Лабораторная диагностика
Специфические лабораторные маркеры ЛПП отсутствуют. Диагностика основывается на стандартных биохимических тестах при предполагаемом ЛПП (см. табл. 1). При наличии хронического заболевания печени установление ЛПП затруднено ввиду отсутствия специфических биомаркеров, а дифференциация ЛПП и обострения основного заболевания является еще более сложной задачей.
Таблица 1. Стандартные биохимические тесты при предполагаемом ЛПП (EASL, 2019).
Авторы Руководства EASL (2019) уделяют большое внимание деталям лабораторного исследования и констатируют: «Отсутствие специфических диагностических биомаркеров делает диагностическую оценку предполагаемых случаев ЛПП сильно зависимой от разумной интерпретации биохимических печеночных тестов и других рутинных лабораторных и визуальных тестов, чтобы тщательно исключить альтернативные заболевания печени».
Комментарии EASL (2019) к лабораторным тестам
✅ Повышение АлАТ и/или АсАТ ниже трех ВГН гораздо менее специфично для ЛПП и сравнимо с исследованиями плацебо или у здоровых лиц, может возникнуть в результате адаптивной и обратимой реакции печени на ЛС (например, статины) или уже существующего заболевания печени (например, стеатоза) и не должно быть классифицировано как ЛПП. В этой связи международная экспертная группа (Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury // Clin. Pharm. Ther. 2011; 89: 806–815) рекомендовала конкретные точки отсечения АлАТ сыворотки для установления диагноза ЛПП (см. табл. 2).
Таблица 2. Пороговые уровни ферментов для определения случая ЛПП (EASL, 2019).
✅ Подъемы АлАТ, сопровождающиеся значительным повышением лактатдегидрогеназы, как правило, бывают следствием токсического эффекта парацетамола, а также ишемического повреждения.
✅ Первоначальная оценка ЛПП должна также включать параметры сывороточного альбумина и свертывания крови. Повышенные значения МНО предполагают надвигающуюся ОПН.
✅ Биохимия печени должна регулярно тестироваться у пациентов с ЛПП до полной нормализации. Устойчивое снижение трансаминаз поддерживает диагноз, в то время как медленное или неполное разрешение предполагает конкурирующие этиологии, а также может указывать на исход в хроническую форму ЛПП.
✅ Обращается внимание, что при значительной распространенности ЛПП как причины необъяснимых постоянных отклонений печеночных тестов у пациентов чаще всего присутствуют вирусные гепатиты.
Визуализация. Так как ЛПП является диагнозом исключения, пациентам выполняются визуализирующие исследования для выявления билиарной обструкции и очаговых изменений печени. При ЛПП печень обычно выглядит нормально.
Биопсия печени. Проводится в отдельных случаях при необходимости уточнения вида паренхиматозного заболевания печени.
Дифференциальный диагноз ЛПП. Диагностика ЛПП предполагает исключение других причин поражения печени (см. табл. 3).
Таблица 3. Дифференциальный диагноз ЛПП.
Фенотипы ЛПП (EASL, 2019)
✅ Собственно токсический
✅ Идиосинкразический (см. табл. 4)
Таблица 4. Варианты идиосинкразического ЛПП.
✅ Специфические фенотипы (см. табл. 5)
Таблица 5. Специфические фенотипы ЛПП.
Тактика при подозрении на ЛПП
Уточнение анамнеза заболевания.
Характеристика случая. Классификация поражения печени на основании преобладающего повышения уровня ферментов (касается случаев острого ЛПП).
Исследование случая и дифференциальный диагноз:
- гепатоцеллюлярный паттерн: в первую очередь выполняются тесты для исключения вирусных гепатитов и аутоиммунного гепатита;
- холестатический/смешанный паттерн: в первую очередь выполняются визуализирующие исследования для исключения билиарной обструкции.
Оценка степени вероятности ЛПП:
- гепатотоксический потенциал ЛС оценивается на основании информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению ЛС. Информационным ресурсом является сайт LiverTox®;
- вероятность ЛПП у конкретного пациента определяется на основании шкалы и калькулятора Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method — CIOMS/ RUCAM scale;
- исключение другой причины поражения печени.
Оценка тяжести ЛПП (см. табл. 6).
Таблица 6. Градация тяжести ЛПП (International DILI Expert Working Group).
Мониторинг. Систематический мониторинг печеночных проб может быть необходим для ЛС с известной ответственностью за ЛПП.
Определение прогноза ЛПП.
Закон Хая (Hy’s law). Если при использовании ЛС отмечается более чем 3-кратное повышение ВГН АлАТ в сочетании с 2-кратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции или других причин холестаза, ЛПП следует расценивать как опасное.
Итоговые рекомендации EASL (2019) по диагностике ЛПП
✅ Врачи могут рассмотреть травы и пищевые добавки в качестве потенциальных агентов, ассоциированных с поражением печени. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: 4 (серии случаев).
✅ Отдельные ЛС, такие как амиодарон, метотрексат, тамоксифен, химиотерапевтические агенты 5-фторурацила и иринотекан, следует рассматривать в качестве факторов риска для жировой болезни печени; решение, продолжать или отменить ЛС, основывается на соотношении преимущества лечения и риска прогрессирования заболевания печени. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 1 (РКИ и начальные когортные).
✅ АлАТ, АсАТ, ЩФ и общий билирубин являются стандартными тестами для определения поражения и дисфункции печени при ЛПП. Значения АсАТ могут быть использованы для надежной замены АлАТ при расчете паттерна поражения печени, когда последняя недоступна, в то время как ГГТП менее надежна в качестве заменителя ЩФ. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: 2b (когортные с хорошими референтными стандартами).
✅ ЛПП должно быть классифицировано как гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное в соответствии с моделью подъема ферментов печени на основе первого исследования лабораторных тестов в связи с клиническим событием. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 2 (проспективные когортные).
✅ Тесты на ВГС-РНК и анти-ВГE IgM (или ВГЕ-РНК) предлагаются пациентам с подозрением на ЛПП для исключения острого гепатита С и/или Е, особенно в тех случаях, которые не совпадают с предполагаемым ЛС в качестве причины ЛПП и/или с высокими уровнями трансаминаз. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 2 (ретроспективные когортные).
✅ CIOMS может быть использован для оценки причинно-следственной связи для системной и объективной оценки пациентов, у которых подозревается ЛПП. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: 2b (когортные с хорошими эталонными стандартами).
✅ Персистирование повышенных уровней общего билирубина и ЩФ в течение второго месяца с начала ЛПП должно быть использовано в качестве маркера хронических ЛПП. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 1b (индивидуальные когортные).
✅ Преднамеренный возврат к назначению ЛС, ставшего причиной поражения печени, в клинической практике не поддерживается, если этого не требует клиническая ситуация, так как это может вызвать более тяжелую гепатотоксичность. Степень рекомендаций С. Уровень качества доказательств: 4 (серия случаев).
✅ Контролируемый возврат после эпизода поражения печени считается оправданным в отношении противоопухолевой и противотуберкулезной терапии, так как это, как правило, не приводит к серьезным рецидивам гепатотоксичности. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 1b (когортные с хорошими стандартами).
✅ Закон Хая следует применять для идентификации пациентов с риском прогрессирования ЛПП. Степень рекомендаций В. Уровень качества доказательств: 2b (когортные с хорошими эталонными стандартами).
Тактика при отклонении лабораторных тестов на фоне лекарственной терапии представлена в табл. 7, 8.
Таблица 7. Тактика при отклонении лабораторных тестов на фоне лекарственной терапии (EASL, 2019, со ссылкой на FDA).
Принципы лечения ЛПП
✅ Быстрая отмена подозреваемого ЛС — наиболее важный начальный шаг при развитии ЛПП. В большинстве случаев это приводит к спонтанному разрешению ситуации, что является важным критерием причины заболевания печени.
✅ Немедленная госпитализация пациента с клиническими признаками или биохимическими маркерами ОПН (энцефалопатия, коагулопатия).
✅ Для задержки всасывания парацетамола в течение 3–4 часов после острого приема назначается активированный уголь.
При ОПН — временное замещение функции печени и дезинтоксикационная терапия с помощью экстракорпоральных методов, оценка необходимости ТП.
✅ Глюкокортикостероиды: при ОПН в отсутствие результатов лечения у пациентов применяются часто, однако достаточного их эффекта не показано; при лекарственно-индуцированном холестатическом гепатите с картиной эозинофилии, сыпи и лихорадки (DRESS) — могут применяться.
✅ Специфическое лечение: ацетилцистеин при ЛПП, вызванном парацетамолом, карнитин при ЛПП, вызванном вальпроатом натрия.
Распространенная практика при ЛПП — назначение традиционных ЛС (гепатопротекторов), которые широко применяются клиницистами для лечения острых и хронических диффузных заболеваний печени на основании информации в инструкциях по медицинскому применению. При холестатическом варианте ЛПП средствами выбора являются урсодезоксихолевая кислота и адеметионин.