Сахарный диабет 2-го типа — это хроническое прогрессирующее заболевание, включающее в себя комплекс патофизиологических нарушений. Интерес человечества к контролю над гипергликемией сохраняется, поскольку заболевание характеризуется неуклонным ростом распространенности, но что еще более важно — высоким риском неблагоприятных клинических исходов. Современная пероральная монотерапия эффективно снижает уровень глюкозы крови на начальных этапах, однако теряет способность обеспечивать долгосрочный гликемический контроль по мере прогрессирования болезни. Оправданным подходом является раннее комбинирование сахароснижающих препаратов. В этой связи интерес представляют фиксированные комбинации (ФК) лекарственных средств.
От механизмов болезни к ее терапии
Ирина РомановаПеречень патогенетических звеньев развития СД 2-го типа весьма широк: сниженная секреция инсулина, уменьшенный инкретиновый эффект, ускорение липолиза, увеличение реабсорбции глюкозы почками, уменьшенное поглощение глюкозы мышцами, дисфункция нейротрансмиттеров центральной нервной системы, увеличение печеночной продукции глюкозы, а также увеличенная секреция глюкагона поджелудочной железой. Этот перечень может пополняться продолжающимися исследованиями в этой области.
На сегодняшний день знания существующих патогенетических механизмов развития заболевания значительно расширили линейку лекарственных препаратов, обеспечивающих контроль над гипергликемией или способствующих его достижению, а также предупреждающих прогрессирование данного хронического заболевания: бигуаниды, производные сульфонилмочевины (ПСМ), глиниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидаз, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), двойные агонисты рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 (твинкретины), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины) (иДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2-глифлозины) и инсулины.
Несмотря на то, что практически все пероральные сахароснижающие препараты в целом эффективно снижают уровень глюкозы крови, ни один из них не способен поддерживать адекватный гликемический контроль в течение длительного периода времени. Метформин, который является одним из самых распространенных и широко применяемых препаратов первой линии терапии во всем мире, не обеспечивает достижения целевых значений гликемии у значительной части пациентов.
Поскольку причиной прогрессирующего течения заболевания является прежде всего усугубление нарушений секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, большинству пациентов к терапии метформином на определенном этапе заболевания необходимо подключение препаратов, усиливающих продукцию инсулина. Комбинация двух, а то и трех сахароснижающих препаратов в лечении пациентов с СД 2-го типа патогенетически оправдана и зависит прежде всего от исходного гликированного гемоглобина (клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с сахарным диабетом (взрослое население)», утвержденный постановлением Минздрава от 21 июня 2021 года № 85).
- При исходном HbA1c 6,5–7,5 % — монотерапия (чаще всего метформин).
- При исходном HbA1c 7,6–10 % — комбинация двух или трех лекарственных препаратов с разным механизмом действия. Для второй линии терапии обычно используются ПСМ. Пациентам с риском гипогликемии или манифестными атеросклеротическими кардиоваскулярными заболеваниями рекомендуются иДПП-4, арГПП-1 или иНГЛТ-2. Пациентам с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или хронической болезнью почек рекомендуются арГПП-1 или иНГЛТ-2. При наличии хронической сердечной недостаточности предпочтение отдается иНГЛТ-2.
- При исходном HbA1c >10 % — комбинация инъекционных (базальный инсулин или арГПП-1) и пероральных глюкозоснижающих лекарственных средств или базис-болюсный режим инсулинотерапии.
В опубликованных в 2025 году «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под редакцией И. И. Дедова установлен подбор лекарственных препаратов на основе исходного гликированного гемоглобина и сопутствующих заболеваний.
Если исходный показатель HbA1c находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1 %, то лечение можно начинать с монотерапии (у большинства пациентов может быть использован метформин). Однако с учетом многофакторного патогенеза СД 2-го типа и полиморбидности пациентов оправданной может быть и комбинированная терапия (препаратами с низким риском гипогликемий).
У пациентов в дебюте СД 2-го типа без атеросклеро-тических сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек раннее назначение комбинированной терапии может иметь преимущества в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля даже при незначительном превышении целевого уровня HbA1c (на примере назначения комбинации препарата иДПП-4 с метформином в дебюте заболевания по сравнению с исходной терапией метформином с последующим присоединением иДПП-4 в исследовании VERIFY).
Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥0,5 % за 6 месяцев наблюдения.
Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1–2,5 %, то следует рассмотреть в качестве стартовой терапии комбинацию двух сахароснижающих препаратов (в некоторых случаях возможно и трех). Предпочтительны препараты с низким риском гипогликемий. Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥1 % за 6 месяцев наблюдения.
Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2,5 %, то данная ситуация часто характеризуется наличием выраженной глюкозотоксичности, для уменьшения которой необходимо начинать инсулинотерапию (или комбинацию инсулина с пероральными сахароснижающими препаратами), в дальнейшем возможна отмена инсулинотерапии.
Если в дебюте заболевания исходный уровень HbA1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5 %, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и другие), можно начать лечение с альтернативного варианта — комбинации двух или трех сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии (включая инсулин). Эффективным считается темп снижения HbA1с ≥1,5 % за 6 месяцев наблюдения (см. рис. 1).
Рисунок 1. Рекомендуемый темп интенсификации лечения у больных СД 2-го типа в зависимости от уровня HBA1с в дебюте.
Изменение образа жизни как основа терапии СД 2-го типа, а также обучение и мотивация пациента должны начинаться незамедлительно и сопровождать лечение на всем протяжении заболевания.
Таким образом, комбинирование сахароснижающих лекарственных препаратов является оправданным подходом не только в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина, но и наличия сопутствующей патологии.
Рациональные фиксированные комбинации
В целом ФК имеют ряд неоспоримых преимуществ.
Во-первых, спектр действия комбинированных препаратов охватывает различные патофизиологические механизмы СД 2-го типа, тем самым происходит взаимное потенцирование разнонаправленных эффектов.
Во-вторых, использование каждого компонента ФК в более низких суточных дозах по сравнению с монотерапией обусловливает уменьшение частоты нежелательных эффектов и закономерное улучшение переносимости лечения пациентом. Стоит добавить, что применение ФК обеспечивает значимое снижение HbA1c не только в меньших дозировках препаратов, но и за более короткие сроки.
Еще одно заметное преимущество ФК — это простота назначения и процесса титрования дозы для пациента и врача, что также повышает приверженность пациентов к фармакотерапии, а в долгосрочной перспективе создает условия для повышения эффективности.
Ретроспективный анализ большой базы данных (более 11,5 тысячи пациентов) показал, что низкая приверженность пациентов с СД 2-го типа к лечению ассоциирована с увеличением частоты неблагоприятных исходов: с повышенным риском всех случаев госпитализации, всех случаев смертности и более высоким уровнем HbA1c по сравнению с пациентами с хорошей приверженностью. И наоборот, приверженность к сахароснижающим препаратам связана со снижением вероятности госпитализации или посещения отделения неотложной помощи на 31 %.
В схемах двойной терапии СД 2-го типа показатели приверженности варьировались от 49 % до 80,8 %, в то время как в схемах с фиксированными комбинациями — от 60,3 % до 98,9 %.
Требования к обоснованию выбора комбинированных препаратов с фиксированной дозой:
- лекарственные препараты в комбинации должны иметь разные механизмы действия;
- фармакокинетика препаратов не должна слишком сильно отличаться друг от друга;
- комбинация не должна содержать добавок, которые могут вызывать сверхаддитивную токсичность.
Рациональные двойные ФК сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2-го типа:
- метформин + производные сульфонилмочевины;
- метформин + ингибитор дипептидилпептидазы-4;
- метформин + ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2;
- ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 + ингибитор дипептидилпептидазы-4 и др.
Рациональные тройные фиксированные комбинации сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2-го типа:
- метформин + производные сульфонилмочевины + ингибиторы α-глюкозидаз;
- метформин + производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы.
В Беларуси зарегистрированы две фиксированные комбинации: метформин + глибенкламид, метформин + вилдаглиптин.
Фиксированная комбинация метформина с производными сульфонилмочевины патогенетически оправдана при СД 2-го типа. Дело в том, что при этом заболевании нарушена двухфазная секреция инсулина после приема пищи, которая обеспечивает подавление продукции глюкозы печенью и инсулин-стимулированное распределение глюкозы в тканях.
При СД 2-го типа снижается или отсутствует 1-я фаза стимулированной глюкозой секреции инсулина, причем это сопровождается уменьшением массы β-клеток на 60 %. Применение комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины способствует улучшению как первой, так и второй фазы секреции инсулина. Кроме того, важен уровень секреторного ответа, зависящий от количества высвободившихся гранул инсулина. Этот ответ как раз и усиливается при использовании производных сульфонилмочевины.
Препараты этой группы стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Они обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран β-клеток. Это приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Данный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина в кровь.
Основными представителями этой группы являются препараты второй и третьей генерации: глибенкламид, гликлазид и глимепирид. Наиболее выраженный сахароснижающий эффект имеет глибенкламид.
Однако известно, что препараты сульфонилмочевины имеют высокий риск гипогликемии, что является негативным моментом при их назначении. Назначение глибенкламида в низкой дозировке с метформином в фиксированных комбинациях уменьшает вероятность возникновения гипогликемических состояний при достаточной эффективности такой терапии.
Метформин + вилдаглиптин
Идеальными препаратами, комбинируемыми с метформином, могут считаться препараты, обладающие комплементарным механизмом действия и обеспечивающие должный контроль показателей углеводного обмена при минимальном риске дополнительных нежелательных эффектов. Одной из таких групп можно считать ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4).
ГПП-1 и ГИП — основные гормоны-инкретины, вырабатываемые кишечником в ответ на пищу. Препараты обратимо блокируют фермент дипептидилпептидазу-4, который в норме расщепляет инкретины в течение 1–2 минут. Препараты, ингибирующие активность ДПП-4 — глиптины, увеличивают продолжительность жизни эндогенного ГПП-1.
Необходимо отметить, что повышенный ГПП-1 усиливает выработку инсулина только при высоком уровне сахара (это минимизирует риск гипогликемии). Таким образом, иДПП-4 блокируют фермент ДПП-4, предотвращая разрушение ГПП-1 и ГИП, что приводит к глюкозозависимому увеличению секреции инсулина, снижению уровня глюкагона и, как следствие, снижению сахара в крови без высокого риска гипогликемии.
К фиксированной комбинации метформина и иДПП-4, зарегистрированной на территории Беларуси, относится комбинация метформин + вилдаглиптин.
Вилдаглиптин является мощным высокоселективным иДПП-4, который в течение суток подавляет активность ДПП-4 на 97 %. Комбинация вилдаглиптина с метформином оказывает синергичное действие на усиление секреции ГПП-1. Вилдаглиптин увеличивает уровень интактного ГПП-1, а метформин уменьшает почечную экскрецию инкретина и стимулирует выделение из L-клеток. Метформин активирует экспрессию ГПП-1-рецепторов на поверхности β-клеток поджелудочной железы.
Было выявлено, что стимулирование метформином выделения ГПП-1 происходит только при пищевом стимуле, при отделении желчных кислот, то есть максимально физиологично. В свою очередь вилдаглиптин напрямую не подавляет базальный глюконеогенез в печени, но увеличивает тормозное действие инсулина после приема пищи на данный процесс, что нормализует обмен триглицеридов. Эффект на липидный обмен опосредован как увеличением активного ГПП-1, так и прямой способностью вилдаглиптина подавлять липопероксидацию и синтез пальмитата.
Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа — инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы, отчетливое улучшение показателей углеводного обмена при низком риске гипогликемии обеспечивают высокий потенциал комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином.
Традиционно лечение СД 2-го типа проводится поэтапно, включая изменение образа жизни, затем монотерапию пероральными противодиабетическими препаратами, а затем комбинированную терапию. Однако этот подход имеет ряд ограничений:
- задержки в достижении и поддержании целевых показателей гликемии;
- трудности в реализации этого режима в рутинной практике;
- задержки в переходе от монотерапии к комбинированной терапии.
Это приводит к эпизодам гипогликемии и повышенному риску микрососудистых и макрососудистых осложнений. Следовательно, необходим более проактивный, ранний и агрессивный подход к лечению. Сложность терапии, обусловленная полипрагмазией и обременительными режимами дозирования, является ключевым фактором несоблюдения режима приема лекарств у людей с СД 2-го типа.
Терапия комбинированными препаратами с фиксированной дозой, при которой два или более препарата объединены в одну дозу, стала ключевой стратегией для снижения нагрузки на лечение, упрощения дозирования и потенциального улучшения приверженности к лечению при СД 2-го типа.
Исследование VERIFY
Эффективность и безопасность стартовой комбинированной терапии СД 2-го типа была продемонстрирована в исследовании VERIFY — уникальном 5-летнем исследовании долгосрочных результатов ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином с участием 2 001 пациента разной этнической принадлежности с недавно диагностированным СД 2-го типа, ранее не получавших лечения.
Пациенты были рандомизированы в группу лечения (вилдаглиптин 50 мг 2 р/сутки + метформин 1 000–2 000 мг/сутки) либо в группу контроля (метформин 1 000–2 000 мг + плацебо 2 р/сутки).
Дизайн исследования условно предполагал 3 периода. В 1-м периоде пациенты принимали препараты в соответствии с распределением по группам. При декомпенсации заболевания (уровень HbA1c >7 % в 2-х последовательных визитах с разницей в 13 недель) наступал 2-й период исследования — пациентам из группы контроля плацебо заменялось на вилдаглиптин 50 мг 2 р/сутки, в то время как участники группы лечения продолжали получать прежнюю терапию. При повторной декомпенсации СД пациенты, находившиеся во 2-м периоде исследования, переходили в 3-й период (базальная инсулинотерапия).
Стартовая комбинация вилдаглиптина и метформина достоверно увеличила время до первой неэффективности лечения, снижая частоту потери гликемического контроля с 62,1 % в группе последовательного добавления вилдаглиптина к метформину до 43,6 % в группе ранней комбинации за 5 лет наблюдения. Что более важно, медиана времени до декомпенсации СД у пациентов на монотерапии метформином составила 36,1 месяца против 61,9 месяца у людей в группе ранней комбинированной терапии.
Результаты исследования 2-го периода показали, что преимущество также осталось за группой ранней комбинированной терапии: риск наступления повторной декомпенсации СД 2-го типа в ней оказался на 26 % ниже. Общий профиль безопасности и переносимости был сходным в изучаемых подходах к лечению. Не сообщалось о каких-либо новых или неожиданных нежелательных явлениях.
Основные выводы
Дополнительные преимущества терапии комбинированными препаратами включают большую удовлетворенность лечением, потенциальную экономическую эффективность и профиль безопасности, сопоставимый с их отдельными компонентами.
Однако проблемы, связанные с терапией комбинированными препаратами, сохраняются, включая ограниченную гибкость дозирования, трудности с титрованием и недостаток данных о долгосрочной приверженности к лечению. Необходимы дальнейшие исследования, особенно рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие комбинированные препараты с эквивалентными отдельными комбинациями, и данные долгосрочного наблюдения, чтобы подтвердить эти преимущества и разработать клинические рекомендации.
В целом, терапия фиксированными комбинациями полезна для упрощения лечения заболевания и улучшения приверженности к лечению у пациентов с СД 2-го типа.