Аутоиммунный энцефалит

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Пациенты с энцефалитами и менингоэнцефалитами часто встречаются в клинической практике врачей- неврологов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов и, как показали последние годы, психиатров. Даже опытному врачу зачастую сложно заподозрить энцефалит и тем более быстро установить его этиологию,  учитывая множество инфекционных и неинфекционных причин данного состояния и широкий спектр заболеваний, способных имитировать энцефалит.

 

Общие диагностические критерии  для энцефалита или энцефалопатии инфекционного или аутоиммунного генеза (2013)

 

Большой критерий (обязательный для всех пациентов):

 

  • качественное и/или количественное нарушение сознания, длящееся 24 ч и более и не объяснимое какими-либо иными причинами.

 

Малые критерии (необходимо выявление минимум двух для возможного и минимум  трех для вероятного или подтвержденного (в случае наличия  лабораторного  подтверждения) диагноза энцефалита):

 

  • лихорадка ≥ 38 °С в течение 72 ч до или после госпитализации;
  • впервые возникшие генерализованные или фокальные судороги;
  • впервые появившаяся очаговая неврологическая симптоматика;
  • плеоцитоз цереброспинальной жидкости ≥ 5/мкл;
  • патологические изменения паренхимы мозга при нейровизуализации;
  • патологические отклонения на электроэнцефалограмме, сопоставимые с энцефалитом и не связанные с другими причинами.

 

Дифференциальная диагностика

 

Диагностические критерии общие как для энцефалита (любого генеза — и инфекционного, и аутоиммунного), так и для энцефалопатии. При первом контакте с пациентом в реальных условиях сложно сразу отличить энцефалит от энцефалопатии, а при выявлении энцефалита практически невозможно уверенно говорить о его инфекционном или аутоиммунном происхождении без дополнительных лабораторно-инструментальных методов диагностики.

 

Энцефалит представляет собой диффузное воспаление вещества головного мозга и является, по сути, патоморфологическим диагнозом, но на практике устанавливается клинически с опорой на лабораторно-инструментальные методы исследования (прежде всего результаты люмбальной пункции и нейровизуализации). Он может быть инфекционным (первичным, обусловленным непосредственно инвазией инфекционного агента, и вторичным, связанным с развитием индуцированных инфекционным агентом иммунных реакций), а также аутоиммунным (идиопатическим или паранеопластическим — ассоциированным с различными новообразованиями).

 

Энцефалопатия в отличие от энцефалита представляет собой клинический синдром качественного и/или количественного нарушения сознания пациента, в основе которого находятся разнообразные функциональные нарушения в центральной нервной системе (ЦНС). При первом осмотре иногда сложно дифференцировать энцефалопатию и энцефалит, однако при выявлении провоцирующего  фактора и его быстром устранении энцефалопатия разрешается в короткие сроки (это нехарактерно для энцефалита — органического поражения головного мозга).

 

Этиология энцефалопатии крайне разнообразна: системные инфекции (септическая энцефалопатия), метаболические расстройства (гипонатриемия, гипотиреоз, печеночная энцефалопатия, уремическая энцефалопатия), гипоксия, васкулиты, употребление психоактивных веществ и т. д.

 

Этиология 40–50 % всех энцефалитов до сих пор остается  неуточненной.

 

Различное происхождение энцефалитов зачастую диктует необходимость выбора диаметрально противоположных подходов к лечению пациента. Неверно выбранная тактика может существенно усугубить быстро ухудшающееся состояние пациента с энцефалитом и даже привести к развитию летального исхода в первые несколько суток заболевания, поэтому крайне важно дифференцировать хотя бы категории инфекционных и неинфекционных энцефалитов.

 

Распространенность и стадии течения

 

Результаты крупного по-пуляционного исследования распространенности различных видов энцефалита в США, опубликованные в 2018 году, показали, что частота  аутоиммунных  энцефалитов сопоставима с частотой  энцефалитов инфекционного генеза.

 

В 2007–2011 годах Калифорнийский энцефалитический проект обратил внимание врачей на то, что аутоиммунный энцефалит с антителами к глутаматным рецепторам (анти-NMDAR-энцефалит) в возрасте до 30 лет диагностируется в 4,5 раза чаще, казалось бы, самого распространенного в популяции энцефалита, вызываемого вирусом герпеса 1-го типа.

 

Выделяют несколько различных вариантов аутоиммунного энцефалита, но наиболее часто в клинической практике встречается энцефалит с антителами к внеклеточным (клеточно-поверхностным и синаптическим) антигенам нейронов.

 

В настоящий момент описано по меньшей мере 18 видов аутоиммунного энцефалита с антителами к внеклеточным антигенам нейронов, и их спектр продолжает расширяться. Наиболее часто встречается анти-NMDAR-энцефалит. Для данного вида характерно острое или подострое начало, частый дебют с психотической симптоматикой (пациенты могут ошибочно госпитализироваться в психиатрические отделения), впоследствии появление неврологической симптоматики и ряда стремительно прогрессирующих угрожающих жизни осложнений. Очень часто у женщин  анти-NMDAR-энцефалит ассоциирован с тератомой яичников (в большинстве случаев доброкачественной инкапсулированной опухолью, содержащей компоненты разных органов и тканей человека, в т. ч. нервную ткань).

 

Условно выделяют три стадии течения анти-NMDAR-энцефалита. В первой (продромальной) стадии заболевания у пациента могут быть лихорадка, легкий катаральный синдром, головная боль, миалгии, иногда рвота и диарея. Данная стадия длится от нескольких дней до 2–3 недель и характерна также для многих инфекционных поражений ЦНС.

 

На второй стадии анти-NMDAR-энцефалита доминирует психотическая симптоматика (изменения личности и поведения, раздражительность, тревога, агрессия, галлюцинации, бред, нарушения памяти, концентрации внимания, кататония и т. д.), иногда могут развиваться судороги. На третьей стадии превалируют неврологические нарушения (дискинезии, дыхательные нарушения, прогрессирующее снижение уровня сознания вплоть до комы, вегетативная дизавтономия).

 

Многочисленные описания пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом свидетельствуют, что психиатрические симптомы и двигательные расстройства встречаются наиболее часто, при этом доминируют орофациальные дискинезии, дистоническая поза конечностей, хореоатетоидные движения, окулогирный криз, миоклонус, опистотонус. У части пациентов неврологические проявления анти-NMDAR-энцефалита могут быть крайне скудны, если вообще наличествуют, а в клинике даже в разгар заболевания доминирует психотическая симптоматика, что существенно затрудняет раннюю диагностику, особенно при недостаточной настороженности врачей.

 

Назначение при этом пациенту нейролептиков, даже атипичных, может приводить к непредсказуемым реакциям, имитирующим клинику злокачественного нейролептического синдрома, и должно наводить на мысль об органическом поражении нервной системы. Рефрактерные к противоэпилептической терапии судороги, вегетативная дизавтономия и длительные нарушения кратковременной памяти также могут регистрироваться у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, однако встречаются значительно реже по сравнению с лимбическим энцефалитом.

 

Признаки  энцефалита  с антителами к внеклеточным антигенам  нейронов:

 

  • иногда может быть  ассоциирован с некоторыми новообразованиями (часто доброкачественными);
  • клинически проявляется симптоматикой, имитирующей нейроинфекции, психиатрические заболевания или внезапно возникшую эпилепсию;
  • в основе развития — временное и чаще всего  обратимое нарушение функции специфических рецепторов нейронов;
  • хороший ответ  на иммуномодулирующую терапию даже при длительном течении заболевания  с полным выздоровлением или минимальными неврологическими и психиатрическими последствиями.

 

Лабораторно- инструментальные методы

 

В качестве методов лабораторно-инструментальной диагностики анти-NMDAR-энцефалита используют общеклиническое исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), методы нейровизуализации (МРТ головного мозга) и электроэнцефалографию (ЭЭГ). В ЦСЖ у 50–90 % пациентов выявляется плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов, увеличение концентрации белка и нормальный уровень глюкозы. В то же время отсутствие отклонений в ЦСЖ не позволяет исключить аутоиммунный энцефалит. МРТ головного мозга в 30–50 % случаев выявляет изменения в виде зон гиперинтенсивного сигнала на T2/FLAIR в гиппокампе, коре полушарий или мозжечка, лобно-базальной и островковой областях, базальных ганглиях, стволе мозга, однако данные изменения не специфичны для анти-NMDAR-энцефалита и не коррелируют с его тяжестью, часто сохраняясь даже после выздоровления пациента.

 

Изменения на ЭЭГ могут проявляться в виде очаговой или диффузной медленно-волновой активности во время эпизодов дискинезий, иногда регистрируется эпиактивность. Но наиболее специфичным для анти-NMDAR-энцефалита является паттерн extreme delta brush — ритмическая продолжительная дельта-активность с наложенной бета-активностью на каждой дельта-волне (выявляется у 30 % пациентов). Определенную роль для диагностики анти-NMDAR-энцефалита может играть ПЭТ с [18F]-флудезоксиглюкозой. В исследовании Kerik-Rotenberg N. et al (2019) анализировалось [18F]-ФДГ-ПЭТ пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом. По сравнению со здоровыми добровольцами у них детектировался фокальный/билатеральный гиперметаболизм в височной доле, островке, мозжечке и выраженный билатеральный гипометаболизм в затылочных и теменных долях.

 

К сожалению, перечисленные методы лабораторно-инструментальной диагностики не всегда указывают на какие-либо патологические отклонения при анти-NMDAR-энцефалите, для подтверждения диагноза крайне важно определение специфических аутоантител класса IgG к NR1 субъединице глутаматного рецептора, в том числе у пациентов с нормальными данными ЦСЖ, нейровизуализации и ЭЭГ. Оптимально определять антитела к глутаматным рецепторам не только в крови, но и в ЦСЖ, поскольку у 12–15 % пациентов имеются анти-NMDAR-антитела в ЦСЖ при их отсутствии в сыворотке крови.

 

Дебют  психиатрического  заболевания  или анти-NMDAR-энцефалит? 

 

жёлтые флагикрасные флаги

У каждого пациента с впервые возникшим эпизодом психоза важно вначале исключить органическое поражение нервной системы.

 

В ноябре 2019 года в журнале Lancet Psychiatry опубликован международный консенсус по подходам к диагностике и лечению психозов аутоиммунного генеза.

 

Для раннего выявления пациентов с аутоиммунным энцефалитом в психиатрической практике предложены две группы критериев: 

 

  • «желтые флаги», когда наличие хотя бы одного признака предполагает включение аутоиммунного энцефалита в дифференциальный диагноз, и 
  •  «красные флаги», когда наличие даже одного из критериев данной группы предполагает обязательное обследование на антинейрональные антитела у пациентов с психотической симптоматикой.

 

В исследовании Shou M. et al. (2018) анализировались 340 пациентов, последовательно направленных в психиатрический стационар с впервые возникшей острой психотической симптоматикой. У 41 из 340 пациентов (12,1 %) обнаружены антинейрональные антитела (у 21 — анти-NMDAR, у 14 — CASPR2, у 9 — GAD65). При этом клинические проявления в двух группах пациентов — с аутоиммунным энцефалитом и психиатрическими заболеваниями — не позволяли убедительно провести дифференциальный диагноз без использования дополнительных методов.

 

Другое исследование Baumgartner A. et al. (2018), ретроспективно анализируя 50 пациентов с лабораторно верифицированным аутоиммунным энцефалитом, обнаружило, что 40 пациентов на момент госпитализации имели характерные клинические признаки энцефалита, однако у 60 % из них первоначально был выставлен альтернативный диагноз (эпилепсия, психиатрическое заболевание, транзиторная ишемическая атака, деменция, менингит, церебеллит и пр.).

 

Таким образом, учитывая, что до 80 % пациентов с аутоиммунным энцефалитом могут ошибочно госпитализироваться в психиатрические отделения, все пациенты с впервые возникшим эпизодом острого психоза (длительностью до 3 месяцев) должны быть обследованы на наличие анти-NMDAR-антител. Оптимальный выбор: люмбальная пункция и нейровизуализационное исследование всем пациентам с впервые возникшей психотической симптоматикой.

 

Лечебные тактики

 

В основе лечения аутоиммунного энцефалита, в т. ч. энцефалита с антителами к глутаматным рецепторам, — применение иммуномодулирующей терапии (см. табл.). В качестве средств первой линии чаще всего используют пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно и/или нормальный внутривенный иммуноглобулин человека, а также плазмаферез.

Части пациентов может быть необходима терапия второй линии (при этом диагноз аутоиммунного энцефалита, как правило, уже верифицирован лабораторно, и пациент не отвечает или имеет субоптимальный клинический ответ на терапию первой линии после 10-го дня), включающая ритуксимаб, циклофосфамид или их сочетание, а также альтернативные средства (тоцилизумаб, альдеслейкин).

Добавление плазмафереза/иммуноадсорбции к иммуносупрессивной терапии метилпреднизолоном, ритуксимабом или циклофосфамидом может существенно ускорять выздоровление пациентов с аутоиммунным энцефалитом, особенно в случае его рефрактерности к лексредствам первой линии.

 

лекарственные срjpg

Если состояние пациента с энцефалитом стремительно ухудшается, при исключении/низкой вероятности инфекционного генеза должна быть назначена иммуномодулирующая терапия ex juvantibus по жизненным показаниям. Так, в описании серии случаев Sahoo B. et al. (2018) среди 9 детей с предполагаемым аутоиммунным энцефалитом только у 2 диагноз лабораторно верифицирован. При этом все дети ответили на иммуномодулирующую терапию первой или второй линии.

 

В случае рефрактерного к лечению аутоиммунного энцефалита показан онкопоиск. При выявлении опухоли ее необходимо удалить, так как сохранение новообразования не позволяет добиться выраженного клинического ответа на консервативную терапию даже при использовании современных иммуномодулирующих лексредств. В случае детекции аутоантител, потенциально ассоциированных с опухолями, необходимо повторять онкопоиск каждые три месяца, поскольку паранеопластические поражения нервной системы могут дебютировать задолго до выявления ассоциированных с ними новообразований.

 

Таким образом, следует помнить, что:

 

  • не все энцефалиты имеют инфекционный генез (не следует выпускать из виду аутоиммунные энцефалиты);
  • не при всех аутоиммунных энцефалитах имеются отклонения в ЦСЖ, на МРТ головного мозга и ЭЭГ —  у каждого пациента с предполагаемым  аутоиммунным энцефалитом обязателен скрининг  на аутоантитела;
  • при остром развитии психотической симптоматики вначале важно исключить органические поражения ЦНС, а затем диагностировать и лечить психиатрические заболевания;
  • каждому пациенту  с аутоиммунным поражением ЦНС показан тщательный онкопоиск — невыявление опухоли  при ее наличии может существенно снизить эффективность иммуномодулирующей терапии и привести к субоптимальным исходам заболевания;
  • в случае, когда нет возможности лабораторно верифицировать аутоиммунный энцефалит, у тяжелого пациента с энцефалитом следует применять иммуномодулирующую терапию по жизненным показаниям эмпирически (внутривенный нормальный иммуноглобулин человека предпочтительнее пульс-терапии метилпреднизолоном).

Добавить комментарий


recaptcha

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».