Лекарственная терапия COVID-19 с позиции доказательной медицины. Часть 3

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Имеются ли неиспользованные возможности терапии СOVID-19, например антиагрегантная терапия, ПРИМЕНЕНИе цинка и витаминов С и D? (Продолжение материала. Начало смотрите здесь.)

 

Гавриленко Лариса новЛариса Гавриленко,доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук

COVID-19 связан со значительным риском тромботических осложнений (микрососудистого тромбоза, венозной тромбоэмболии, инсульта). Важно отметить, что тромботические осложнения являются маркерами тяжелой формы COVID-19 и ассоциируются с полиорганной недостаточностью и повышенной смертностью.

 

У пациентов с тяжелыми или критическими проявлениями COVID-19 тромбовоспалительный синдром с диффузным микроваскулярным тромбозом рассматривается как заключительный этап цитокинового шторма.

 

Опубликованные предварительные результаты ряда клинических исследований об эффективности антикоагулянтной терапии позволяют говорить о большей вероятности ее пользы, нежели вреда у пациентов с COVID-19, что позволило включить этот вид терапии в национальные рекомендации с соответствующими показаниями (приказ Минздрава от 11.11.2020 № 1195).  Назначение антикоагулянтов характеризуется лучшими результатами у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести с признаками коагулопатии и у пациентов, которым требуется ИВЛ.

 

В отличие от терапии антикоагулянтами, в настоящее время по-прежнему не сообщается о клинических наблюдениях относительно возможных позитивных или негативных эффектов антиагрегантной терапии при COVID-19. В то же время доказано, что тяжелые вирусные инфекции обычно сопровождаются активацией и агрегацией тромбоцитов, что приводит к коагулопатии потребления и тромбоцитопении (Assinger A. Platelets and infection — an emerging role of platelets in viral infection. Front Immunol. 2014; 5:649).

 

Существует патофизиологическое обоснование теоретических преимуществ антиагрегантов у пациентов с COVID-19. В частности, SARS-CoV-2 инфицирует эндотелиальные клетки с помощью рецепторов ACE2, которые широко экспрессируются в сосудистых руслах различных органов (почки, сердце, мозг, кишечник и печень), что приводит к диффузному воспалению и эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция способствует сдвигу гемостатического баланса в сторону прокоагулянтного состояния, запускает адгезию и агрегацию тромбоцитов и тем самым — тромбовоспалительный процесс. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить степень активации тромбоцитов у пациентов с COVID-19. Полезно будет изучить профилактическую роль постоянной антитромбоцитарной терапии (одним или двумя препаратами) в зависимости от клинической картины заболевания.

 

Кроме того, следует учитывать вопросы безопасности, связанные как с риском кровотечения, так и с риском развития редких, но серьезных повреждений печени и головного мозга, в основном у детей (например, синдрома Рейе).

 

Единственное утверждение, которое можно рассматривать в качестве абсолютно верного, это то, что пациенты, уже получающие антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию по поводу имеющихся у них состояний, должны продолжать принимать лекарства, если им поставлен диагноз COVID-19.

 

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает дозозависимыми эффектами (противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим и антитромботическим действием). В дозе 75–325 мг АСК оказывает антиагрегантный эффект; в дозе выше 500 мг — обезболивающий и жаропонижающий; в дозе выше 2 г — противовоспалительный. Эти эффекты связаны с тем, что АСК ингибирует простагландин и синтез тромбоксана путем необратимой инактивации циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В современной клинической практике АСК в качестве противовоспалительного средства обычно не применяется ввиду высокого риска нежелательных побочных эффектов.

 

Кожанова Ирина новИрина Кожанова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист ГУЗО Минской области, кандидат мед. наук

Дополнительные механизмы действия АСК включают среди прочего модуляцию ядерного фактора активированных В-клеток, подавление индуцибельной синтазы оксида азота, разобщение окислительного фосфорилирования и повышенную проницаемость митохондрий (Amin A. R., Attur M.G., Pillinger M., Abramson S. B. The pleiotropic functions of aspirin: mechanisms of action. Cell Mol Life Sci. 1999; 56:305–12). Противовирусные эффекты также были установлены для АСК как против ДНК, так и против РНК вирусов (Glatthaar-Saalmüller B., Mair K. H., Saalmüller A. Antiviral activity of aspirin against RNA viruses of the respiratory tract — an in vitro study. Infuenza Other Respir Viruses. 2017; 11:85–92). Выяснено, что d,l-лизинацетилсалицилат (т. е. состав АСК на основе лизиновой соли) снижает синтез РНК и репликацию титра CoV-229E человека и ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV у инфицированных в культуре клетки (Müller C., Karl N., Ziebuhr J., Pleschka S. d,l-Lysine acetylsalicylate+glycine impairs coronavirus replication. J Antivir Antiretrovir. 2016; 8(4):142–50).

 

По запросу antiplatelet/COVID19 база данных ClinicalTrials.gov демонстрирует 13 исследований, результаты которых пока не представлены.

 

Результаты этих исследований будут иметь решающее значение для подтверждения или опровержения гипотезы о том, что АСК может быть безопасным и потенциально полезным выбором для взрослых пациентов с COVID-19.

 

Таким образом, в связи с доминированием в патогенезе острого дистресс-синдрома и пневмонии, вызванной COVID-19, проблем с доставкой кислорода, связанных с внутриэритроцитарными и микроциркуляторными нарушениями, а также внутрисосудистого свертывания, гемолиза эритроцитов, микротромбообразования в сосудах легких и интраальвеолярного фибринообразования, клиническая и лабораторная картина укладывается в рамки хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов и вторичного хронического ДВС-синдрома.

 

Необходимо опережающее превентивное применение антитромботической терапии и индивидуализированный подход на самых ранних этапах заболевания. Поскольку ацетилсалициловая кислота обладает противовоспалительным, антитромботическим и противовирусным действием, а активация тромбоцитов может играть важную роль в распространении протромботического состояния, связанного с COVID-19, целесообразно поддержать рекомендации о применении у пациентов с нетяжелыми симптомами коронавирусной инфекции, в амбулаторных условиях ацетилсалициловой кислоты в дозах 75–150 мг в сутки (при отсутствии противопоказаний).

 

Сведения о применении витамина С у пациентов с COVID-19 противоречивы. Имеются данные, что витамин C защищает эндотелий от окислительного повреждения. Кроме того, возможно, витамин C увеличивает экспрессию интерферона-альфа. У пациентов в некритическом состоянии нельзя ожидать высокой степени окислительного стресса или тяжелого воспаления, поэтому роль витамина C в этих условиях неизвестна. Однако, хотя на сегодняшний день доказательных данных крайне мало, при отсутствии противопоказаний в профилактических целях представляется целесообразным прием витамина С  в дозе до 500 мг 2 раза в день.

 

У пациентов в критическом состоянии возможно использование витамина С для лечения COVID-19. Рекомендацию применять аскорбиновую кислоту в дозе 3 г внутривенно каждые 6 часов в течение как минимум 7 дней и/или до перевода из ОИТР поддерживают ряд исследований (Hiedra R., Lo K. B., Elbashabsheh M., Gul F., Wright R. M. The use of IV vitamin C for patients with COVID-19: a case series. Exp Rev Anti Infect Ther 2020; de Melo A. F., Homem-de-Mello M. High-dose intravenous vitamin C may help in cytokine storm in severe SARS-CoV-2 infection. Crit Care 2020; 24:500; Zhang J., Rao X., Li Y. et al. High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19. Research Square 2020).

 

Завершенные контролируемые исследования использования витамина С у пациентов с COVID-19 отсутствуют, а имеющиеся данные наблюдений недостаточно убедительны. Исследования у пациентов с сепсисом и пациентов с ОРДС показали переменную эффективность при достаточной безопасности.

 

Романова Ирина новИрина Романова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наукВ небольшом пилотном исследовании с тремя группами сравнивали две схемы внутривенного введения витамина С и плацебо у 24 тяжелобольных пациентов с сепсисом. В течение 4 дней у пациентов, получавших витамин C в дозе 200 мг/кг в день, и у тех, кто получал витамин C в дозе 50 мг/кг в день, наблюдались более низкие результаты последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) и уровни провоспалительных маркеров, чем у пациентов, получавших плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием пациентов в критическом состоянии с ОРДС, вызванным сепсисом (n=167), пациенты, которые получали витамин C внутривенно 200 мг/кг в день в течение 4 дней, имели баллы SOFA и уровни воспалительных маркеров, которые были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Тем не менее 28-дневная смертность была ниже в группе лечения (29,8 % против 46,3 %; P=0,03), что совпало с большим количеством дней жизни вне стационара и ОРИТ.

 

В двух небольших исследованиях сообщалось о благоприятных клинических исходах (т. е. снижении смертности, риска прогрессирования органной недостаточности и улучшенных рентгенографических данных) у пациентов с сепсисом или тяжелой пневмонией, получавших комбинацию витамина С, тиамина и гидрокортизона.

 

База данных ClinicalTrials.gov содержит 45 клинических испытаний, в которых оценивается использование витамина С у пациентов с COVID-19.

 

Роль витамина D в профилактике или лечении COVID-19 окончательно неизвестна. Обоснование использования витамина D в значительной степени основано на иммуномодулирующих эффектах, которые потенциально могут защитить от инфекции COVID-19 или снизить тяжесть заболевания. Текущие обсервационные исследования оценивают роль витамина D в профилактике и лечении COVID-19. База данных ClinicalTrials.gov содержит 61 клиническое испытание по запросу Vitamin D/COVID-19. В октябре 2020-го были опубликованы результаты небольшого РКИ (n=50) Castillo M., демонстрирующие влияние высоких доз витамина D на потребность в госпитализации в ОИТР. Данные свидетельствуют о достоверном снижении потребности в переводе в ОИТР у пациентов, рандомизированных в группу витамина D по сравнению с группой обычной терапии.

 

При отсутствии противопоказаний в профилактических целях представляется целесообразным прием витамина D 1 000–3 000 Ед/сут  (рекомендуемая суточная норма составляет  800–1 000 Ед/сут), при появлении симптомов — витамин D 2 000–4 000 Ед/сут. Оптимальная доза витамина D при интенсивной терапии неизвестна.

 

Данные о цинке. Цинк играет решающую роль в пролиферации, дифференцировке и созревании лимфоцитов и лейкоцитов. Кроме того, этот важный элемент участвует в регуляции и формировании иммунной системы и развитии воспалительных реакций. Следовательно, важная роль цинка в нормальном функционировании иммунной системы неоспорима (Maywald and Rink, 2019; Wessels et al., 2017). Учитывая важнейшую роль цинка в регуляции иммунитета, справедливо предположить, что его недостаток может являться фактором риска инфекционных заболеваний. Цинк действует против вирусной инфекции, поражающей дыхательную систему, путем влияния на биологические процессы, включающие репликацию вирусных белков (Ishida; Phillips et al., 2017). Использование цинка с его потенциальными противовирусными свойствами может рассматриваться как адъювантный терапевтический подход в лечении COVID-19. Снижение активности рецептора ACE2 наблюдали в легких у крыс после воздействия цинка.

 

Считается, что цинк может играть роль в улучшении состояния нарушенного мукоцилиарного клиренса, вызванного COVID-19. Респираторный эпителий требует дополнительного количества цинка как противовоспалительного и антиоксидантного средства.

 

Одним из ключевых факторов патогенеза COVID-19 является локальное и системное воспаление, поэтому цинк как агент с противовоспалительными свойствами имеет, вероятно, потенциально важное значение для лечения этой вирусной инфекции (Mehta et al., 2020).

 

При отсутствии противопоказаний в профилактических целях представляется возможным прием цинка 50–75 мг/сут (EVMS Critical Care COVID-19 Management Protocol 02.11.2020 | evms.edu/covidcare).

 

В настоящее время проводится несколько РКИ для оценки воздействия цинка на пациентов с COVID-19: по запросу Zinc/COVID19 в базе данных ClinicalTrials.gov найдено 17 исследований.

 

 


Добавить комментарий


При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».