Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Антимикробная терапия и клиническая микробиология», которая состоялась в гибридном формате, собрала специалистов из Беларуси и России. Один из спикеров, президент Российского Сепсис Форума, ведущий научный сотрудник НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы, кандидат мед. наук Владимир Кулабухов представил доклад на тему ключевых проблем диагностики и лечения сепсиса.
Осознание и признание проблемы
Сепсис — инфекционное осложнение крайней степени тяжести. ВОЗ в очередной раз в 2020 году призвала к масштабным действиям по борьбе с сепсисом, вызывающим каждую пятую смерть в мире, в 2017 году сепсис был признан глобальной проблемой.
Есть данные, что от сепсиса в мире ежегодно страдает 40–49 млн человек и 8–9 млн из них умирает. На самом же деле только в нескольких странах есть более-менее приличная статистика по сепсису. Но мы точно знаем, что сепсис — непосредственная причина смерти, и часто она выходит на первое место среди других причин. Плохо учитывается потому, что это не заболевание, а осложнение, и оно «растворяется» в остальных болезнях. При этом заболеваний, которые осложняются этим состоянием, великое множество, и 5-летняя выживаемость пациентов, перенесших сепсис, хуже, чем при многих онкопатологиях.
Есть российские экспертные данные, которые говорят о том, что 63,2 % случаев сепсиса связаны с нозокомиальными инфекциями. А это микроорганизмы с множественной антибиотикорезистентностью.
Реальная статистика
Вторая проблема, которая стоит перед нами, — это статистика. Многие годы мы в России показывали 25 тысяч случаев внутрибольничной инфекции на всю страну и гордились этим. Все изменилось в 2020-м, цифры существенно превышают те, что были многие годы (130 347 случаев). Мы собираемся в этом году провести исследование РИОРИТа-2 (распространенность инфекций в ОРИТ), приглашаем и белорусских специалистов в нем поучаствовать.
Напомню, что в 2021 году вышли новые международные рекомендации по управлению сепсисом и септическим шоком: 93 рекомендации предложили более 60 европейских экспертов. Последние 20 рекомендаций посвящены тому, что нам, наверное, еще рановато обсуждать: разговор с семьей, пациентские организации, этические проблемы… Это, конечно, важно, но мы еще до таких моментов не доросли.
Дефиниции (критерии диагноза)
Говоря о критериях диагноза, я возвращаюсь в 1991 год, к Роджеру Бону, который собрал первую согласительную конференцию Американского общества торакальных хирургов и врачей экстренных состояний, посвященную вопросам определения сепсиса. Тогда и было дано определение для всего мира: сепсис — системное воспаление, развившееся на наличие инфекций любого рода (грибы, вирусы, микробы или их комбинации). Это определение позволило сделать много существенных шагов.
Во-первых, унифицировать терминологию, что дает возможность участвовать в многоцентровых межнациональных исследованиях, набирая довольно большую популяцию пациентов с сепсисом. Во-вторых, были даны конкретные критерии определения сепсиса (признаки системного воспаления — температура и лейкоциты, малые признаки) и определение того, что такое тяжелый сепсис, было сказано также, что бактериемия — это не сепсис. Тогда же было отмечено, что синдром системного воспаления — патологическая реакция.
Но по прошествии 20 лет пришлось изменять принятое определение. Эволюция диагноза была довольно проста: вначале это была инфекция и два признака системного воспаления, потом оказалось, что нас не устраивают такие признаки, как температура и лейкоциты, — очень неспецифично, слишком много людей, у которых нет сепсиса, попадали под этот критерий. И в 2001 году были предложены расширенные критерии сепсиса. Но лучше не стало…
Основной критерий, который должен был появиться, — это органная дисфункция. Убрали диагноз «тяжелый сепсис». Долгие споры о том, бывает или не бывает вирусный сепсис, решились сами собой благодаря COVID-19: да, вирусный сепсис бывает. Также при появлении новых критериев многие эксперты стали говорить: «SIRS умер, SIRSа нет». Но, согласитесь, физиологические реакции нельзя отменить; конечно, физиологическое воспаление есть, но не оно критерий сепсиса.
Более 100 лет назад Уильям Ослер сказал: «За исключением некоторых случаев пациент скорее умирает от ответа организма на инфекцию, чем от самой инфекции». Очень правильные слова. И вот появилось новое определение: «Сепсис — это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) в сочетании с остро возникшими признаками органной дисфункции или доказательствами микробной диссеминации».
Это российское определение, которое несущественно отличается от международного из-за последней фразы о доказательствах микробной диссеминации. Мы пока решили оставить это, потому что бывают такие формы, скажем, стрептококковый сепсис, когда органная дисфункция немного запаздывает.
Вопросов с определением довольно много, поскольку любое определение требует объяснений и не бывает универсальным. ВОЗ опубликовала общую информацию, появилось определение «Сепсис-3».
Организационные моменты
Пациент с сепсисом у нас — это тот пациент, который где заболел, там и будет лечиться. Сейчас мы пытаемся писать национальные рекомендации, но возникает вопрос: для каких учреждений они должны быть — первого уровня, второго, третьего?
Международное сообщество совершенно разумно предлагает идею создания скрининговых, аналитических систем, чтобы выявлять пациентов, для которых существует угроза, начать лечить их или перевести туда, куда можно перевести.
Вместе с новыми критериями пришла и новая шкала — qSOFA, и некоторые перевели название как «критерии органной дисфункции» или как «критерии сепсиса». Но это шкала ранней тревожности, которая говорит не о сепсисе, не об органной дисфункции, она говорит о том, что человеку угрожает развитие такой дисфункции. А мы с вами знаем, что органная дисфункция при отсутствии явных причин (кровопотери, травмы, инфаркта миокарда и т. д.) скорей всего будет связана с инфекцией. Как нас учили онкологической, туберкулезной настороженности, так сейчас должны учить инфекционной, септической настороженности.
Что делать, когда нет явного очага инфекции? Если у пациента перитонит, развивается органная дисфункция, он очень плохо себя чувствует — то тут диагноз «сепсис». А если ему понадобились вазопрессоры, норадреналин, то не надо измерять у него лактат — у человека септический шок, начинайте его лечить.
Хуже ситуация, когда нет явного клинического очага, бывает и сепсис без первичного выявленного клинического очага. Конечно, нужна оценка с точки зрения qSOFA, приглашение реаниматолога, который способен оценить, есть ли органная дисфункция, нарастает она либо нет, дальше должна быть стартовая терапия.
Гетерогенность пациентов и вариативность ответа на инфекцию
Есть целый ряд работ, который показал, что мы генетически детерминированы, мы все это с увидели на примере COVID-19, когда был один этиологический фактор, огромное количество пациентов. Но кто-то, поступая с КТ-1, умирал, а кто-то с КТ-3, КТ-4 несмотря ни на что выздоравливал. Это и есть вариативность ответа.
Ранее появилось разделение пациентов на 4 фенотипа в зависимости от их иммунного ответа: «альфа», «бета», «гамма», «дельта» (пациенты с наименьшим количеством аномальных лабораторных исследований, наименьшей дисфункцией органов и самой низкой внутрибольничной летальностью; пожилые пациенты с наибольшим количеством хронических заболеваний и нарушением почечных функций; пациенты с более выраженной воспалительной реакцией и легочной дисфункцией; фенотип «дельта» характеризуется наивысшим уровнем смертности, сопровождается дисфункцией печени и септическим шоком). Оказалось, что целый ряд работ, на которые мы всю жизнь ссылались, были не совсем правильными, если разделять пациентов по иммунному ответу.
Микробиологическая диагностика и роль биомаркеров
Основная проблема, которую я вижу, это отсутствие тесного взаимодействия между клиницистом и лабораторией. Хирургическое вмешательство при сепсисе не всегда возможно, коррекция органов и систем не всегда нужна, а вот адекватная АБ-терапия — это жизнеспасающая технология. А мы назначаем антибиотики, не всегда понимая, что происходит.
Наш недавний опрос показал, что знание антибиотиков в России ужасное. На вопрос, чем лечить метициллин- чувствительный золотистый стафилококк, только 20 % медиков ответили правильно. Это проблема, на которую следует обращать особое внимание.
Биомаркеры однозначно нужны в диагностике. Системное воспаление неспецифично, соответственно, необходимы критерии, которые позволят склониться в ту или иную сторону. При этом веществ, которые при сепсисе изменяют свою структуру, форму, активность и др., известно более 200. Все ли они годятся на роль клинически нужного биомаркера? Конечно, нет. Два, которые чаще всего используются, это С-реактивный белок, обладающий, к сожалению, очень низкой специфичностью, но очень подходящий для оценки адекватности терапии и правильности лечения, и прокальцитонин, довольно полезный биомаркер.
До 2008 года его рекомендовали использовать для постановки диагноза «сепсис», что было ошибочно. Этот биомаркер не идеален, в новых рекомендациях написано, что его надо использовать только для контроля и прекращения АБ-терапии, что тоже не совсем верно. Прокальцитонин подходит для определения того, есть микробы или нет, с пониманием его ограничений.
Биомаркер оказался хорош для остановки антибактериальной терапии. Это технология, которую следует использовать, хотя она тяжела психологически — сложно отменить антибиотики пациенту с высоким лейкоцитозом, у которого сохраняется температура, была инфекция. Я вас уверяю, ничего страшного не произойдет. Нельзя забывать, что ни один из антибиотиков не является полезным веществом и лишний день назначения АБ-препаратов прибавляет риски развития нежелательных явлений, я уж не говорю про нефро- и прочую токсичность, которую вызывают антибиотики. При этом, чтобы получить правильный результат, нужно использовать приборы, полуколичественный тест прокальцитонина не годится для диагностики.
Командная работа
Раз мы говорим о командах, то давайте создавать и сепсис-team, потому что такую серьезную проблему один человек решить не может. Сепсис — это капля, в которой отражаются успехи и трудности работы каждого учреждения, это обязательное взаимодействие друг с другом.
Простой вопрос: пациент в реанимации, кто должен решать, оперировать его повторно или нет? Это должен быть хирург или реаниматолог? Ни тот и не другой. Только команда людей, которые понимают, что делают.
К сожалению, наша медицина в последние годы стала узконаправленной, появились очень хорошие, но «слишком узкие» специалисты. Видимо, настало время собирать всех вместе.
Качественные валидные научные данные
Таких данных большой дефицит, и, говоря о сепсисе, мы понимаем, что в ближайшее время должны перейти к персонифицированной терапии в отличие, скажем, от других направлений, где еще возможно использование доказательных и иных методов.
К нам приходят международные рекомендации по терапии, основанные на больших рандомизированных исследованиях, метаанализах и т. д. Но большинство рандомизированных клинических исследований в области интенсивной терапии, особенно сепсиса, дали нулевой результат. Например, таковы данные 2014 года известного канадского хирурга Джона Маршалла. Если посмотреть вообще на все исследования, то стандартная фраза о том, что требуется еще больше исследований, пишется уже автоматом. Пять тысяч пациентов с сепсисом включается в исследование, а в заключении указывается, что нужно взять их еще больше.
Я вновь обращаюсь к работе команды Сеймура, которая показала, что существуют разные фенотипы. Если пациентов, которые рассматривались в исследованиях, давших нулевой результат, разделить на фенотипы, то оказывается, что работы полезны. Классический пример — активированный протеин С, который долгое время выходил на рынок, и Беларусь, и Россия участвовали в третьей фазе его исследований. Препарат показал свои преимущества, но как только его стали применять, производитель его отозвал.
Новые критерии не преодолевают проблему гетерогенности популяции
Современные критерии диагностики сепсиса не позволяют аргументировать включение адъювантов или дополнительных методов в комплекс лечения и индивидуализировать терапию. Поэтому остаются вопросы о кортикостероидах, уровне глюкозы, седации, о том, использовать или не использовать релаксанты... Мы сейчас пришли к мнению: да, уровень глюкозы выше, да, надо использовать, но не факт, что это так и останется.
Нужна адаптация критериев внутри отдельных клинических специальностей. Пациент с урогенным сепсисом совсем не тот же, что пациент с пневмониогенным или абдоминальным сепсисом. Конечно, нужен поиск новых биомаркеров, их комбинаций. Естественно, должны быть новые подходы, использование Big Data анализа и других методов.
Если говорить о клинических рекомендациях, то они не должны носить прямолинейный характер, но превратиться в дерево решений: если не это, то другое и т. д. Пациент должен получить персонифицированную терапию. Это не мы придумали, мы взяли это из онкологии и ревматологии, где давно такой подход используется.
Коротко выскажусь по неоднозначным вопросам. Первое — целевое артериальное давление: 65–70 мм ртутного столба оказалось во всех рекомендациях. Но для пациентов с исходной гипертонической болезнью 65 мм маловато! Второе — стартовая инфузионная терапия: 30 мл/кг часть пациентов просто убьет. Поэтому стали говорить о персонификации, динамических показателях. Мы узнали, что чем больше объем суммарной инфузии, тем хуже результат — губительна как гиповолемия, так и гиперволемия. Раньше мы говорили: «Давайте начнем инфузионную терапию, а потом подключим вазопрессоры, но оказалось, что совместное назначение уменьшает как объем одного, так и количество другого. Мы говорили о норадреналине как о препарате первого ряда, а потом об адреналине как о препарате второго ряда, а тут посередине появляется вазопрессин, который показал хорошие результаты, и даже рекомендации уже есть, когда его назначать.
Или взять дисфункцию миокарда: COVID-19 показал, что она есть у 10–30 % пациентов, у кого-то развивается до миокардитов. Надо ли использовать другие препараты? Да. И тут мы не согласны с международными рекомендациями не использовать левосимендан, так как у нас есть свои данные. Не всегда нужно слепо следовать рекомендациям, надо использовать и собственный опыт.
Альбумин, «проклятый» в 1998 году, мы предлагаем применять у взрослых с сепсисом или септическим шоком, которые получали большие объемы кристаллоидов. Неуспех АБ-терапии иногда зависит и от того, что альбумина немного.
Надо использовать сбалансированные растворы, про физраствор пора уже забыть, потому что ни для чего, кроме как для разведения препаратов, он не годится, особенно в интенсивной терапии.
Что касается гемотрансфузии: хорошо, что мы пришли к выводу о том, что пограничная величина (гемоглобин ниже 70 г/л) не нужна. Все зависит от доставки кислорода, от объемов, от того, что происходит, поэтому важна персонификация. Но не надо забывать, что либеральная стратегия тоже нехороша — все-таки от трансфузии инородных тканей бывают осложнения.
Очень много появилось рекомендаций по респираторной терапии, вплоть до ЭКМО при сепсисе. Но у меня лично отношение к ЭКМО крайне осторожное. Есть еще много вопросов, которые нужно рассматривать: гепарины, экстракорпоральные методы лечения, прочее.
Протоколы, стандарты, клинические рекомендации
На что нам ориентироваться? Конечно, международные рекомендации — это очень хорошо, но не всегда однозначно. Национальные рекомендации учитывают национальный колорит, особенности здравоохранения в той или иной стране. Никто не мешает написать и локальные рекомендации, не дожидаясь национальных. Надо не забывать и про личный опыт, если он основан на здравом смысле, а не на амбициях.
Помогают ли протоколы и стандарты? Разумеется. С моей точки зрения, стандартной должна быть операционная процедура, например, то, как вводить антибиотик. А вот клинические рекомендации — это то, ниже чего быть не должно. И уж точно нельзя наказывать медперсонал за перевыполнение клинических рекомендаций.
Итак, ключи к успеху при лечении сепсиса: ранняя диагностика и адекватная терапия. Очень важны образование, научные исследования, организация лечебного процесса и работа команды, в которую непременно входят организаторы здравоохранения.