Прошел почти год, как мир впервые столкнулся с ранее неизвестным вирусным заболеванием, которое получило название COVID-19. Отдаленные последствия влияния вируса SARS-CoV-2 на организм человека на данный момент изучены недостаточно. При этом крайне важна оценка воздействия вируса на репродуктивное здоровье, чтобы своевременно предпринимать меры, способные предотвратить потерю фертильности и обеспечить сохранение демографической безопасности на мировом уровне.
Прямое повреждающее воздействие на ткань яичек
Накопленные клинические данные свидетельствуют, что вирус способен не только вызывать заболевания органов дыхательной системы, но и индуцировать патологические изменения в почках, печени, сердце и головном мозге. Также вирус SARS-CoV-2 был обнаружен в семенной жидкости у мужчин, больных COVID-19. Логично предположить, что, как и многие иные вирусы (корь, гепатит, простой герпес, ВИЧ), он способен вызывать повреждения ткани яичек, приводя тем самым к снижению фертильности.
Известно, что рецепторы к АПФ-2 (ангиотензин-превращающему ферменту 2) могут служить «точкой входа» в клетку для некоторых коронавирусов, в том числе для SARS-CoV и SARS-CoV-2. Рецепторы обнаруживаются во многих клетках человеческого организма (энтероциты, клетки почечных канальцев и желчного пузыря, кардиомиоциты, клетки мужских половых органов, трофобласт плаценты, эндотелиоциты и др.), что объясняет широкий спектр патологических изменений при COVID-19.
основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вовлечены в процесс регуляции стероидогенеза, сперматогенеза и обеспечения движения сперматозоидов в яичке и его придатке. В яичках и в мужском половом тракте обнаруживается высокая экспрессия АПФ-2; экспрессия матричной РНК АПФ-2 наблюдается как в герминативных, так и в соматических клетках яичка. В публикациях Z. Wang et al. (2020) и S. Verma et al. (2020) описана экспрессия АПФ-2 в сперматогониях, клетках Лейдига и Сертоли. В клетках Лейдига АПФ-2 участвует в регуляции синтеза стероидных гормонов, в эпителии семенных канальцев позволяет поддерживать процесс сперматогенеза. Отмечено, что уровень экспрессии АПФ-2 коррелирует с возрастом: экспрессия АПФ-2 начинается в период пубертата, достигая максимальной во время репродуктивного периода.
Установлено, что вирус SARS-CoV-2 может оказывать прямое повреждающее воздействие на ткань яичек: в публикации M. Yang et al. (2020) описаны результаты посмертного исследования тестикулярной ткани 12 пациентов с COVID-19 с использованием световой и электронной микроскопии. Выявлены такие изменения, как отек, вакуолизация, дилюция цитоплазмы в клетках Сертоли, разобщение базальной мембраны и семявыносящих канальцев, наличие клеточного детрита в просветах семявыносящих канальцев. Также отмечено значительное снижение количества клеток Лейдига в сравнении с контрольной группой, отек и воспалительная инфильтрация с преобладанием Т-лимфоцитов и гистиоцитов в интерстиции.
Подтверждение повреждающего воздействия SARS-CoV-2 на тестикулярные клетки и ткани, а также на гематотестикулярный барьер отмечено в публикациях F. Chen et al. (2020), H. Ozveri et al. (2020) и K. Youssef et al. (2020), в которых описаны лейкоцитарная инфильтрация, нарушение сперматогенеза, распространенное повреждение герминативных клеток и резкое снижение количества либо полное отсутствие сперматозоидов в семенных канальцах, утолщение базальной мембраны, макрофагальная инфильтрация.
Влияние провоспалительных цитокинов
Известно, что SARS-CoV-2 может оказывать выраженное негативное воздействие на центральную нервную систему, проникая через гематоэнцефалический барьер и вызывая повреждение структур головного мозга. Поражение верхних уровней гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси играет ключевую роль в нарушении фертильности, так как может приводить к гипогонадотропному гипогонадизму: дисфункция нейронов гипоталамуса, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, вызывает нарушение синтеза фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ) клетками гипофиза, в результате чего нарушается функция клеток Сертоли и Лейдига. В публикации L. Ma et al. (2020) говорится о том, что у пациентов с COVID-19 наблюдалось значительное повышение концентрации ЛГ в сыворотке крови и снижение уровня ФСГ и тестостерона в сравнении с группой контроля, что оказало выраженное негативное влияние на сперматогенез.
Воздействие SARS-CoV-2 на репродуктивное здоровье мужчин также может быть опосредовано иммунными реакциями (цитокиновый шторм). Повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α) оказывает негативное влияние на сперматогенез, приводя к нарушению фертильности. Цитокины вызывают супрессию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: так, ИЛ-1 приводит к инактивации P450/c17-лиазы, которая обеспечивает конверсию прогестинов в андрогены, что проявляется снижением тестостерона и нарушением сперматогенеза. Повышение экспрессии ИЛ-6 приводит к нарушению целостности гематотестикулярного барьера, позволяя вирусу оказывать прямое повреждающее воздействие на ткань яичек.
В контексте оценки влияния заболевания COVID-19 на мужское репродуктивное здоровье следует помнить о том, что нормальное развитие сперматозоидов возможно при температуре, не превышающей 37,8 °C. Выраженная гипертермия, как локальная, так и системная, приводит к снижению количества сперматозоидов, нарушению их подвижности, возникновению анеуплоидий.
Влияние глюкокортикоидов
Отдельно следует отметить, что глюкокортикоиды, нередко применяемые для лечения COVID-19, оказывают прямое негативное влияние на сперматогенез: в экспериментальном исследовании установлено, что дексаметазон ингибирует дифференциацию клеток Лейдига, снижая экспрессию Cyp17a1 и Scarb1.
Тревога увеличивает ДНК-фрагментацию
Исследователи указывают на важность психологического состояния пациентов с COVID-19: высокий уровень тревоги, стресс и депрессивные состояния приводят к снижению синтеза секс-связывающего глобулина, повышению уровня кортизола и пролактина, что в свою очередь ведет к снижению количества и концентрации сперматозоидов, возрастанию процента ДНК-фрагментации и к расстройствам эрекции и эякуляции.
Очевидно, что сохранение мужского репродуктивного здоровья во время пандемии COVID-19 является актуальной проблемой современной медицины, которая требует дальнейшего углубленного изучения.
Мужчинам, перенесшим COVID-19 и планирующим отцовство, целесообразно рекомендовать проведение преконцепционного обследования: спермограмма со строгой оценкой морфологии, MAR-тест и исследование ДНК-фрагментации сперматозоидов.
Случаи орхита
Некоторые исследования описывают орхит, индуцированный вирусом SARS-CoV-2. По данным F. Pan et al. (2020), у 19 % мужчин с COVID-19 отмечался дискомфорт в области мошонки; в публикации H. Ozveri et al. (2020) описано умеренное увеличение васкуляризации яичек при проведении ультразвукового исследования у пациента с COVID-19, предъявлявшего жалобы на ощущение распирания и боли в области мошонки, однако изменений в показателях спермограммы у этого пациента отмечено не было.
Воспаление, ассоциированное с SARS-CoV-2, описано в публикации L. Gagliardi et al. (2020), в которой представлен клинический случай орхоэпидидимита у 14-летнего мальчика, больного COVID-19. В работе M. Pouletty et al. (2020) также описаны 2 случая орхита у детей на фоне системного воспалительного синдрома, вызванного COVID-19.